间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法制造技术

本发明专利技术公开了一种间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法

【技术实现步骤摘要】
间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法
、
药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为高选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂药物的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法
、
药物组合物和应用
。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是一类影响大脑中神经元存活和功能的医学病症
。
神经元损失通常会导致认知功能下降并发展为痴呆
。
痴呆症是神经退行性疾病的共同特征
。
阿尔茨海默症
(Alzheimer's disease
，
AD)
是老年人痴呆的常见原因，导致严重的残疾和生活依赖
。
寻找对
AD
治疗有效的药物及治疗策略已成为世界医药领域内亟待解决的关键性难题
。
[0003]AD
发病因素极为复杂，目前对
AD
确切病因尚未定论
。
前期大量研究表明，
AD
主要是由于遗传基因
、
衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的，已经提出了几种假设，包括胆碱能功能障碍，淀粉样蛋白
β
肽
(A
β
)
斑块，神经原纤维缠结和氧化应激
。
其中胆碱能假说相关的药物是临床中能够改善
AD
症状的主要治疗手段
。
[0004]乙酰胆碱
(ACh)
是一种胆碱能传递介质，广泛分布于外周和中枢神经系统
。
在神经元水平，胆碱能神经传递主要通过乙酰胆碱酯酶
(AChE)
和丁酰胆碱酯酶
(BChE)。
在健康成年人中，
AChE
对胆碱活性起主要调节作用，
BChE
起辅助调节作用
。
但是
BChE
的辅助调节功能随着
AD
病程的发展发生变化，晚期
AD
患者
BChE/AChE
显著上升
。BChE
代替
AChE
起水解胆碱的作用
。
目前，
AChE
抑制剂广泛应用于恢复
ACh
水平，但是患者服用
AChE
抑制剂可能会产生恶心等副作用和呕吐，甚至发生一些罕见的致命事件，例如多奈哌齐引起的横纹肌溶解症，这些不良反应与
AChE
广泛的生理功能相关，特别是外周
AChE。
[0005]当前高选择性的丁酰胆碱酯酶结构类型较少，目前仅有一款处于临床研究中
。
该化合物为
bisnorcymserine
，是一种氨基甲酸酯类结构，为
BChE
共价抑制剂，目前尚未有可逆的
BChE
抑制剂进入临床
。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：针对现有
AChE
抑制剂药物存在的对
AD
晚期患者疗效不佳
、
不良反应严重等问题以及现有
BChE
抑制剂化合物存在的结构类型单一
、
选择特异性较低等问题，本专利技术旨在提供一种对丁酰胆碱酯酶具有特异性抑制活性的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法
、
药物组合物和应用
。
[0007]技术方案：作为本专利技术涉及的第一方面，本专利技术的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物具有式
I
的结构，包含其立体异构体
、
药学上可接受的盐或它们的混合物：
[0008][0009]其中：
[0010]n
＝0～2；
[0011]A
环选自6元芳环
、6
～9元芳杂环
、6
～7元环杂基或7元环杂基取代的酰基；所述芳杂基或环杂基环系
C
被一个或多个
N
取代；所述6元芳环被一个或多个氢
、
卤素或
C1～
C3烷氧基取代；
[0012]X
选自
‑
C(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；
[0013]R1选自
C1～
C4烷基
、6
元芳基或者
N
与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述
C1～
C4烷基为一个或多个直链或支链烷基，被一个或多个氢
、6
～
10
元芳基或9元芳杂基取代；所述环杂基或芳杂基环系
C
被一个或多个
N
取代；
[0014]R2选一个或多个自氢
、
卤素
、C1～
C3烷氧基
、C1～
C3烷基或者与苯环并环形成的6元环杂基；所述环杂基环系
C
被一个或多个
O
取代；
[0015]R3选自一个或多个氢或
C1～
C3烷基；当
R3连接手性
C
时，手性
C
的构型为
R、S
或消旋体
。
[0016]上述化合物为选择性
BChE
抑制剂，可以规避现有胆碱能抑制剂药物毒性，相比选择性抑制乙酰胆碱酯酶疗效将更显著，尤其适于中晚期
AD
患者
。
[0017]优选，上述结构中：
[0018]n
＝1～2；
[0019]A
环选自被一个或多个氢
、
氟
、
氯
、
甲氧基取代的苯基
、
吡啶基
、
吲哚基
、6
～7元含氮环杂环或7元含氮环杂基取代的甲酰基；
[0020]R1选自
C1～
C4烷基
、
苯基或者
N
与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述
C1～
C4烷基为1～2个直链或支链烷基，被一个或多个氢
、
苯基
、
萘基或吲哚基取代；
[0021]R2选一个或多个自氢
、
卤素
、
甲氧基
、
甲基或乙基；
[0022]R3选自一个或多个氢
、
甲基或乙基；当
R3连接手性
C
时，手性
C
的构型为
R、S
或消旋体
。
[0023]进一步优选，上述结构中：
[0024]A
环选自：
[0025][0026]R1选自：
[0027][0028]更进一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，具有式
I
的结构，所述化合物包含其立体异构体
、
药学上可接受的盐或它们的混合物：其中：
n
＝0～2；
A
环选自6元芳环
、6
～9元芳杂环
、6
～7元环杂基或7元环杂基取代的酰基；所述芳杂基或环杂基环系
C
被一个或多个
N
取代；所述6元芳环被一个或多个氢
、
卤素或
C1～
C3烷氧基取代；
X
选自
‑
C(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；
R1选自
C1～
C4烷基
、6
元芳基或者
N
与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述
C1～
C4烷基为一个或多个直链或支链烷基，被一个或多个氢
、6
～
10
元芳基或9元芳杂基取代；所述环杂基或芳杂基环系
C
被一个或多个
N
取代；
R2选一个或多个自氢
、
卤素
、C1～
C3烷氧基
、C1～
C3烷基或者与苯环并环形成的6元环杂基；所述环杂基环系
C
被一个或多个
O
取代；
R3选自一个或多个氢或
C1～
C3烷基；当
R3连接手性
C
时，手性
C
的构型为
R、S
或消旋体
。2.
根据权利要求1所述的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
n
＝1～2；
A
环选自被一个或多个氢
、
氟
、
氯
、
甲氧基取代的苯基
、
吡啶基
、
吲哚基
、6
～7元含氮环杂环或7元含氮环杂基取代的甲酰基；
R1选自
C1～
C4烷基
、
苯基或者
N
与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述
C1～
C4烷基为1～2个直链或支链烷基，被一个或多个氢
、
苯基
、
萘基或吲哚基取代；
R2选一个或多个自氢
、
卤素
、
甲氧基
、
甲基或乙基；
R3选自一个或多个氢
、
甲基或乙基；当
R3连接手性
C
时，手性
C
的构型为
R、S
或消旋体
。3.
根据权利要求1或2所述的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
A
环选自：
R1选自：
4.
根据权利要求1或2所述的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
n
＝1；
A
环选自：
R1选自：
5.
根据权利要求1或2所述的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
6.
根据权利要求1或2所述的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸
、
氢溴酸
、
硫酸
、
磷酸
、
甲磺酸
、
苯磺酸
、
对甲苯磺酸
、
萘磺酸
、
柠檬酸
、
苹果酸
、
酒石酸
、
乳酸
、
丙酮酸
、
乙酸
、
马来酸
、
琥珀酸
、
富马酸
、
水杨酸
、
苯基乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙昊鹏，卢鑫，王磊，李月庆，关倩文，秦楠，胡艳雨，冯锋，柳文媛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：