一种制备微粉型富马酸伏诺拉生的方法技术

本发明专利技术涉及一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，属于原料药制备技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种制备微粉型富马酸伏诺拉生的方法


[0001]本专利技术具体涉及一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，属于原料药制备

。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生（化学名：1‑
[5
‑
(2
‑
氟苯基
)
‑1‑
(
吡啶
‑3‑
基磺酰基
)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基
]‑
N
‑
甲基甲胺富马酸盐），日本武田公司开发的新一代可逆性质子泵抑制剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制
K
+
对
H
+
‑
K
+
‑
ATP
酶
(
质子泵
)
的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果
。
本品具有强劲
、
持久的抑制胃酸分泌作用，优于奥美拉唑，兰索拉唑等其他拉唑类药物
。2015
年2月首次在日本获批上市，
2019
年
12
月在中国获批上市，其化学结构如下：
[0003]富马酸伏诺拉生为白色结晶性粉末，水溶性较差，属于难溶性药物
。
对于该类难溶性药物，为了制备出溶出度较好的固体制剂，通常的方式是采用小粒度的原料药，加快固体制剂的溶出和吸收
。
[0004]目前获得小粒度原料药的方式有2种，一种是通过粉碎设备进行粉碎获得，粉碎的方式存在产品静电大易团聚，流动性差等缺点，并且在空气中形成大量粉尘，对环境的污染及操作人员的吸入危害都较大
。
另外一种是通过控制结晶方式获得
。
现有文献中尚未有公开小粒度富马酸伏诺拉生的制备方法
。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的技术问题：为了能够加快固体溶剂的溶出和吸收，本专利技术提供一种稳定性高，利于工业化生产的微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，该方法温和且易控，能够获得粒度小且均一的的富马酸伏诺拉生
。
[0006]技术方案：富马酸伏诺拉生粗品溶解于丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂，然后将溶解的料液滴入纯化水中，降温析晶，干燥可得到小粒度富马酸伏诺拉生
。
具体包括以下步骤：步骤1：将富马酸伏诺拉生粗品加入到丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂中，加热到
50
‑
60℃
溶解；步骤2：一定搅拌速度下将步骤1的溶液滴加入到纯化水中，加完后降温到0‑
10℃
，保温搅拌1‑
2h
；步骤3：将析出的固体抽滤或离心，干燥，得到微粉型富马酸伏诺拉生
。
[0007]得到的产品粒径为
Dv(10)≤1
μ
m
，
Dv(50)≤2
μ
m
，
Dv(90)≤5
μ
m。
[0008]其中，所述混合溶剂丙酮与二甲基亚砜的质量比为1～
5:1
，优选
2:1
；所述富马酸伏诺拉生粗品，混合溶剂和纯化水质量比为
1:4
～
8:2
～8，优选
1:6:4
；所述一定搅拌速度为
50
‑
150
转
/
分钟，转速超过范围不利于粒径的控制
。
[0009]本专利技术的有益效果：（1）由粗品通过结晶直接得到微粉型富马酸伏诺拉生，无需机械微粉化，条件温和可控，收率可达到
90%
以上，便于工业化生产
。
[0010]（2）制备出的微粉型富马酸伏诺拉生，粒径
Dv(10)≤1
μ
m
，
Dv(50)≤2
μ
m
，
Dv(90)≤5
μ
m
，无团聚流动性好，通过降低粒径来解决富马酸伏诺拉生溶解性差，生物利用度低等技术障碍，有益于制剂的开发
。
[0011]术语说明：
Dv(10)
表示累积粒度分布曲线中
10%
体积的颗粒的直径；
Dv(50)
表示累积粒度分布曲线中
50%
体积的颗粒的直径；
Dv(90)
表示累积粒度分布曲线中
90%
体积的颗粒的直径
。
附图说明
[0012]图
1 是本专利技术实施例4富马酸伏诺拉生粒度检测图谱；图
2 是本专利技术实施例6富马酸伏诺拉生粒度检测图谱
。
实施例实施例
[0013]向
250ml
反应瓶中加入富马酸伏诺拉生粗品
20g
，丙酮
100g
，二甲基亚砜
20g
，加热到
50
‑
60℃
溶清，
100
转
/
分钟搅拌速度下将溶解的料液滴加入到含有
80g
纯化水的
250ml
反应瓶中，加完搅拌降温至0‑
10℃
，保温搅拌
1h
，抽滤，干燥
。
得到
18.4g
微粉型富马酸伏诺拉生，收率为
92%
，
HPLC
为
99.85%。
（粒径
Dv(10) =0.752
μ
m
，
Dv(50)=1.478
μ
m
，
Dv(90)=3.127
μ
m
）
。
[0014]实施例2：向
500ml
反应瓶中加入富马酸伏诺拉生粗品
50g
，丙酮
100g
，二甲基亚砜
100g
，加热到
50
‑
60℃
溶清，
50
转
/
分钟搅拌速度下将溶解的料液滴加入到含有
400g
纯化水的
1000ml
反应瓶中，加完搅拌降温至0‑
10℃
，保温搅拌
1h
，抽滤，干燥，得到
48.0g
微粉型富马酸伏诺拉生，收率为
96%
，
HPLC
为
99.82%。
（粒径
Dv(10) =0.881
μ
m
，
Dv(50)=1.742
μ
m
，
Dv(90)=2.867
μ
m
）
。
[0015]实施例3：向
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：将富马酸伏诺拉生粗品加入到丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂中，加热到
50
‑
60℃
溶解；步骤2：一定搅拌速度下将步骤1的溶液滴加入到纯化水中，加完后降温到0‑
10℃
，保温搅拌1‑
2h
；步骤3：将析出的固体抽滤或离心，干燥，得到微粉型富马酸伏诺拉生
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述混合溶剂丙酮与二甲基亚砜的质量比为1～
5:1。3.
根据权利要求2所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝宪宵，李颖，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：