N-制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，公开了一种

【技术实现步骤摘要】
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及作为缓激肽
B1
受体拮抗剂的
N
‑
四唑基芳基 脲类衍生物
、
它们的制备
、
含有它们的药物组合
、
和它们作为治疗以及预防用药在缓 激肽
B1
受体表达异常而引起的疾病中的应用
。

技术介绍

[0002]内源性缓激肽
B1
受体激动剂由激活后的激肽释放酶
‑
激肽系统产生，包括缓激肽 des
‑
Arg9
‑
BK
和
Lys
‑
des
‑
Arg9
‑
BK。
缓激肽是一种血管活性肽，在炎症反应期间由激肽 释放酶原经过激肽释放酶的作用下激活生成
。
缓激肽能够特异性结合缓激肽受体，进 而激活炎性信号通路，促进一系列生物反应例如血管舒张，血管渗透性增加，非血管 性平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物，其特征在于：为如通式
I
所示的化合物，或所述化合物的顺反异构体，或所述化合物在药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
R1、R2和相连的
N
原子共同形成含有至少1个氮原子的3至8元杂环基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
A
取代，所述官能团
A
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烯基
、C1‑
C3炔基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基或环胺；或
R1、R2和相连的
N
原子共同形成含有至少1个氮原子的
、
且另外含有
0、1
或2个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团组成的8至
12
元双环的基团，其中所述双环包括螺环烷基
、
桥连双环烷基和稠合双环烷基，并且所述基团被1～3个相同或不同的官能团
B
取代，所述官能团
B
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
R1和
R2各自独立地选自下组的基团：
(i)H、C1‑
C
10
烷基
、C2‑
C
10
烯基
、C2‑
C
10
炔基的基团，其中所述基团除
H
外被1～3个相同或不同的官能团
C
取代，所述官能团
C
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(ii)
苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、5
‑7元杂环基的基团，其中所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团，并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1～3个相同或不同的官能团
D
取代，所述官能团
D
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；以及
Ar1选自下组的基团：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、C9‑
C
10
稠双环基的基团，其中所述5‑6元杂芳基含有1或2个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团，并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1～3个相同或不同的官能团
E
取代，所述官能团
E
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6‑
烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；以及
Z
选自下组的基团：
(i)
苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、5
‑7元杂环基
、C9‑
C
10
稠双环基
、9
‑
10
元稠杂双环基的基团，其中所述5‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基或9‑
10
元稠杂双环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团，并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1～3个相同或不同的官能团
F
取代，所述官能团
F
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷
基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基和环胺，此外还包括官能团
F
之间再额外形成一个5‑8元杂环；或
(ii)
其中
X
选自
O
或
NH
，且同时
R3选自
C1‑
C6烷基
、C3‑
C7环烷基
、C3‑
C7环烯基
、5
‑7元杂环基
、
苯基
、5
‑6元杂芳基的基团，并且所述基团被1～3个相同或不同的官能团
G
取代，所述官能团
G
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(iii)
其中
Y
选自
O
或
NH
，且同时
Ar2选自苯基
、5
‑6元杂芳基
、C
10
‑
C
20
的稠环基
、C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑7元杂环基
、C1‑
C6烷氧基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
H
取代，所述官能团
H
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺，并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团
。2.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物，其特征在于：
Ar1选自下列苯基
、
吡啶基
、
吡嗪基的基团：其中，所述基团被1～3个相同或不同的官能团
I
取代，所述官能团
I
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺
。3.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物，其特征在于：为如通式
Ia
或
Ib
所示的化合物，或所述化合物的顺反异构体，或所述化合物在药学上可接受的盐；在如通式
Ia
所示的化合物中：
A
和
B
独立地为碳原子或氮原子；
Z
选自下列组的基团：
(i)
苯基
、
吡啶基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
吲唑基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
J
取代，所述官能团
J
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺，此外还包括官能团
J
之间再额外形成一个5元杂环；或
(ii)
其中
R3选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C7环烷基
、C3‑
C7芳基
、5
‑7元杂环基
、
苯基
、5
‑6元杂芳基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
K
取代，
所述官能团
K
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(iii)
苯氧基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
L
取代，所述官能团
L
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(iv)
的基团，其中
R
10
选自
C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
M
取代，所述官能团
M
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺，并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地的选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团；
R
6a
为氢原子，同时
R6和
R7独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
环烷基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
N
取代，所述官能团
N
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基；或
R
6a
为氢原子，同时
R6、R7与相连的两个碳原子共同形成一个4至8元环的基团，或含有1个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团的4至8元杂双环的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
O
取代，所述官能团
O
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基；或
R7为氢原子，同时
R6、R
6a
与相连的两个碳原子共同形成一个4至8元环的基团，或含有1个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团的4至8元杂环的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
P
取代，所述官能团
P
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基；在如通式
Ib
所示的化合物中：
A
和
B
独立地为碳原子或氮原子；
Z
选自下列组的基团：
(i)
苯基
、
吡啶基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
吲唑基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
Q
取代，所述官能团
Q
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(ii)
其中
R3选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
R
取代，所述官能团
R
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(iii)
苯氧基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
S
取代，所述官能团
S
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺；或
(iv)
的基团，其中
R
10
选自
C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
T
取代，所述官能团
T
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺，并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团；
R8选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
U
取代，所述官能团
U
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基；
R9选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团，其中所述基团被1～3个相同或不同的官能团
V
取代，所述官能团
V
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
。4.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物，其特征在于：选自以下化合物，或所述化合物的顺反异构体，或所述化合物在药学上可接受的盐或溶剂合物；4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
′
，4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，
N
‑
(3
′
，4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑4‑
(
三氟甲基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，
N
‑
(3
′
，4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑1‑
氧
‑8‑
氮杂螺
[4.5]
癸烷
‑1‑
甲酰胺，
N
‑
(3
′
，4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
六氢呋喃
[2
，3‑
c]
吡啶
‑
6(2H)
‑
甲酰胺，
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
‑4‑
甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(6
′‑
乙氧基
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[2
，3′‑
联吡啶
]
‑5‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
氟
‑5‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(1
‑
环丁基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(2
‑
氟
‑3′
，4′‑
二甲氧基
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，
N
‑
(3
′
，4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑4，4‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
′‑
甲氧基
‑3′‑
甲基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
′‑
氯
‑4′‑
甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
，1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺，4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸环己酯，4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
氟
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸环己酯，4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
氟
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸乙酯，4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑4‑
(6
‑
(
...

【专利技术属性】
技术研发人员：周雪飞，王晓路，程刚，叶青，沈陶，
申请(专利权)人：杭州壹瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：