【技术实现步骤摘要】
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及生物医药领域,尤其涉及作为缓激肽
B1
受体拮抗剂的
N
‑
四唑基芳基 脲类衍生物
、
它们的制备
、
含有它们的药物组合
、
和它们作为治疗以及预防用药在缓 激肽
B1
受体表达异常而引起的疾病中的应用
。
技术介绍
[0002]内源性缓激肽
B1
受体激动剂由激活后的激肽释放酶
‑
激肽系统产生,包括缓激肽 des
‑
Arg9
‑
BK
和
Lys
‑
des
‑
Arg9
‑
BK。
缓激肽是一种血管活性肽,在炎症反应期间由激肽 释放酶原经过激肽释放酶的作用下激活生成
。
缓激肽能够特异性结合缓激肽受体,进 而激活炎性信号通路,促进一系列生物反应例如血管舒张,血管渗透性增加,非血管 性平滑肌收缩,引起炎性反应以及疼痛等
。
目前己知缓激肽的受体有两种亚型,即
B1 和
B2
受体
(B1R
和
B2R)。
这两种受体具有
G
蛋白偶联受体
(GPCR)
结构,但是他 们在人体内发挥很多不同的生物功能
(Rizzi A 1997
;
L ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.
一种
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物,其特征在于:为如通式
I
所示的化合物,或所述化合物的顺反异构体,或所述化合物在药学上可接受的盐或溶剂合物;其中:
R1、R2和相连的
N
原子共同形成含有至少1个氮原子的3至8元杂环基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
A
取代,所述官能团
A
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烯基
、C1‑
C3炔基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基或环胺;或
R1、R2和相连的
N
原子共同形成含有至少1个氮原子的
、
且另外含有
0、1
或2个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团组成的8至
12
元双环的基团,其中所述双环包括螺环烷基
、
桥连双环烷基和稠合双环烷基,并且所述基团被1~3个相同或不同的官能团
B
取代,所述官能团
B
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
R1和
R2各自独立地选自下组的基团:
(i)H、C1‑
C
10
烷基
、C2‑
C
10
烯基
、C2‑
C
10
炔基的基团,其中所述基团除
H
外被1~3个相同或不同的官能团
C
取代,所述官能团
C
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(ii)
苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、5
‑7元杂环基的基团,其中所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团,并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1~3个相同或不同的官能团
D
取代,所述官能团
D
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;以及
Ar1选自下组的基团:苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、C9‑
C
10
稠双环基的基团,其中所述5‑6元杂芳基含有1或2个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团,并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1~3个相同或不同的官能团
E
取代,所述官能团
E
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6‑
烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;以及
Z
选自下组的基团:
(i)
苯基
、5
‑6元杂芳基
、C5‑
C7环烷基
、5
‑7元杂环基
、C9‑
C
10
稠双环基
、9
‑
10
元稠杂双环基的基团,其中所述5‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基或9‑
10
元稠杂双环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团,并且所述苯基
、
杂原子或含杂原子基团被1~3个相同或不同的官能团
F
取代,所述官能团
F
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷
基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基和环胺,此外还包括官能团
F
之间再额外形成一个5‑8元杂环;或
(ii)
其中
X
选自
O
或
NH
,且同时
R3选自
C1‑
C6烷基
、C3‑
C7环烷基
、C3‑
C7环烯基
、5
‑7元杂环基
、
苯基
、5
‑6元杂芳基的基团,并且所述基团被1~3个相同或不同的官能团
G
取代,所述官能团
G
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(iii)
其中
Y
选自
O
或
NH
,且同时
Ar2选自苯基
、5
‑6元杂芳基
、C
10
‑
C
20
的稠环基
、C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑7元杂环基
、C1‑
C6烷氧基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
H
取代,所述官能团
H
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺,并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团
。2.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物,其特征在于:
Ar1选自下列苯基
、
吡啶基
、
吡嗪基的基团:其中,所述基团被1~3个相同或不同的官能团
I
取代,所述官能团
I
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺
。3.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物,其特征在于:为如通式
Ia
或
Ib
所示的化合物,或所述化合物的顺反异构体,或所述化合物在药学上可接受的盐;在如通式
Ia
所示的化合物中:
A
和
B
独立地为碳原子或氮原子;
Z
选自下列组的基团:
(i)
苯基
、
吡啶基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
吲唑基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
J
取代,所述官能团
J
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺,此外还包括官能团
J
之间再额外形成一个5元杂环;或
(ii)
其中
R3选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C7环烷基
、C3‑
C7芳基
、5
‑7元杂环基
、
苯基
、5
‑6元杂芳基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
K
取代,
所述官能团
K
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(iii)
苯氧基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
L
取代,所述官能团
L
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
卤代
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(iv)
的基团,其中
R
10
选自
C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
M
取代,所述官能团
M
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺,并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地的选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团;
R
6a
为氢原子,同时
R6和
R7独立地选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
环烷基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
N
取代,所述官能团
N
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基;或
R
6a
为氢原子,同时
R6、R7与相连的两个碳原子共同形成一个4至8元环的基团,或含有1个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团的4至8元杂双环的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
O
取代,所述官能团
O
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基;或
R7为氢原子,同时
R6、R
6a
与相连的两个碳原子共同形成一个4至8元环的基团,或含有1个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团的4至8元杂环的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
P
取代,所述官能团
P
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基;在如通式
Ib
所示的化合物中:
A
和
B
独立地为碳原子或氮原子;
Z
选自下列组的基团:
(i)
苯基
、
吡啶基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
吲唑基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
Q
取代,所述官能团
Q
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(ii)
其中
R3选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
R
取代,所述官能团
R
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(iii)
苯氧基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
S
取代,所述官能团
S
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺;或
(iv)
的基团,其中
R
10
选自
C1‑
C6烷基
、5
‑7元环烷基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑7元杂环基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
T
取代,所述官能团
T
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C1‑
C6烷氧基
、
卤代
C1‑
C4烷基
、C1‑
C4氟烷氧基
、
烷基氨基
、
二烷基氨基
、
乙酰基氨基
、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙酰基氨基或环胺,并且所述5‑6元杂芳基或5‑7元杂环基含有
1、2
或3个独立地选自
NH、N、O、S、SO
和
SO2的杂原子或含杂原子基团;
R8选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
U
取代,所述官能团
U
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基;
R9选自
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6环烷基
、C3‑
C
10
芳基的基团,其中所述基团被1~3个相同或不同的官能团
V
取代,所述官能团
V
选自羟基
、
卤素
、
氨基
、
氰基
、
硝基
。4.
如权利要求1所述的
N
‑
四唑基芳基脲类衍生物,其特征在于:选自以下化合物,或所述化合物的顺反异构体,或所述化合物在药学上可接受的盐或溶剂合物;4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
′
,4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,
N
‑
(3
′
,4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑4‑
(
三氟甲基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,
N
‑
(3
′
,4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑1‑
氧
‑8‑
氮杂螺
[4.5]
癸烷
‑1‑
甲酰胺,
N
‑
(3
′
,4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
六氢呋喃
[2
,3‑
c]
吡啶
‑
6(2H)
‑
甲酰胺,
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
‑4‑
甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(6
′‑
乙氧基
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[2
,3′‑
联吡啶
]
‑5‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(6
‑
乙氧基吡啶
‑3‑
基
)
‑3‑
氟
‑5‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(1
‑
环丁基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(2
‑
氟
‑3′
,4′‑
二甲氧基
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,
N
‑
(3
′
,4′‑
二甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
‑4,4‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(4
′‑
甲氧基
‑3′‑
甲基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
′‑
氯
‑4′‑
甲氧基
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑
[1
,1′‑
联苯
]
‑4‑
基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺,4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸环己酯,4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
氟
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸环己酯,4‑
(4
‑
(
叔丁基
)
哌啶
‑1‑
甲酰胺基
)
‑2‑
氟
‑6‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
苯甲酸乙酯,4‑
(
叔丁基
)
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
‑4‑
(6
‑
(
...
【专利技术属性】
技术研发人员:周雪飞,王晓路,程刚,叶青,沈陶,
申请(专利权)人:杭州壹瑞医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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