N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一种N‑杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用，所述衍生物包括其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。本发明专利技术经实验证实，提供的N‑杂芳基磺酰胺类衍生物能够特异性结合并抑制或降低钾通道Kv1.3的活性,可应用于治疗人或动物由Kv1.3钾通道异常激活引起的自身免疫性疾病。本发明专利技术提供的抑制剂还包括该化合物的药物组合物,以及用于制备此类化合物的方法。所述衍生物通式为：

N-heteroaryl sulfonamide derivatives and their preparation and Application

The invention provides a N heteroaryl sulfonamide derivative and its preparation and application, which comprises pharmaceutically acceptable salts and/or solvent compounds. The present invention has been proved by experiments that the N heteroaryl sulfonamide derivatives can specifically bind and inhibit or reduce the activity of potassium channel Kv1.3, and can be used to treat autoimmune diseases caused by abnormal activation of potassium channel Kv1.3 in human or animal. The inhibitor provided by the invention also includes a pharmaceutical composition of the compound and a method for preparing such a compound. The general formula of the derivative is:

【技术实现步骤摘要】
N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种作为Kv1.3钾通道抑制剂的N-杂芳基磺酰胺类衍生物，及其制备方法，以及在制备治疗由Kv1.3介导的自身免疫性疾病药物中的应用。
技术介绍
1984年DeCoursey和Matteson等人同时发现了一个电压门控钾通道，其在人体T淋巴细胞中表达(DeCourseyetal.Nature1984,307:465-468；Mattesonetal.Nature1984,307:468-471)。该钾通道于1990年被Grissmer等人正式鉴定为Kv1.3,也称KCNA3(Grissmeretal.PANS1990,87:9411-9415)。现已知Kv1.3是电压门控型钾离子通道Kv1家族的一个重要亚型，其广泛分布在机体组织中，包括人类T淋巴细胞中。通过调控钾离子浓度参与细胞的增殖、迁移、凋亡等多种生理病理过程[ToldiG.etal.ImmunolRes.,2016,64(2):627-631]。电压门控通道Kv1.3是由4个α亚基组成的4聚体，即由这些亚基组装成功能性通道，其中传导钾离子的孔穴位于4聚体的中心。每个亚基含有6个跨膜片段(S1-S6)、一个P环及膜内N-和C-末端。细胞膜的去极化由位于S4片段的4个精氨酸感应，然后导致通道被开放且引起构象改变。已知的Kv1.3肽类阻断剂均作用于膜外端的传导孔穴口，从而抑制其钾离子的传导功能[ChandyandNorton,CurrOpinChenBiol,2017,38:97-107][Zhaoet.al.Toxins(Basel),2015,7:1749-1764]。Kv1.3主要在T淋巴细胞表达，与钙激活的Kca3.1钾通道一起，防止细胞膜的去极化。当T细胞激活时，这些通道产生钾离子外流，并通过CRAC(Orai/Stim)通道，促进钙离子内流进入细胞质，以平衡抵消阳离子的流出。最终胞浆内钙离子的升高激活钙调磷酸酶(Calcineurin)，导致活化T细胞的转录因子(NFAT)去磷酸化后转位到核内，促成RNA转录而产生一系列免疫激活的生物效应。所以，T细胞中的Kv1.3和Kca3.1通道是细胞膜信号复合体的一部分，即将膜外刺激信号偶联到T细胞内的信号联级传导[ChandyandNorton,CurrOpinChemBiol,2017,38:97-107]。据文献报道，当处激活状态时，幼稚T细胞和中央记忆T细胞(TCM)上调Kca3.1表达水平而Kv1.3的数量无显著性变化。相反,处激活状态的已终端分化的效应器记忆T细胞(TEM)和表达CD-45RA的效应器记忆T细胞(TEMRA)上调Kv1.3表达水平而不影响Kca3.1的表达量。因此，选择性地阻断Kca3.1能抑制幼稚T细胞和中央记忆T细胞(TCM)的增殖从而抑制相应的细胞因子产生。另一方面，选择性地阻断Kv1.3能抑制效应器记忆T细胞(TEM和TEMRA)的增殖和所对应的细胞因子的产生，也抑制T细胞的体内迁移，但不影响被Kca3.1通道所保护的幼稚T细胞和中央记忆T细胞(TCM)的功能[CahalanandChandy,ImmunolRev,2009,231:59-87][Wulffetal.JClinInvest,2003,111:1703-1713]。在自身免疫性疾病中，如多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病和银屑病等，其自身抗原特异性的幼稚T细胞能逃避免疫调节。通过同源自身抗原的反复刺激，这些细胞最终被分化成TEM和TEMRA细胞。故这些与疾病相关的自身反应性T细胞主要为TEM和TEMR细胞。根据其产生的细胞因子的种类，具体可以分为Th1和/或Th17等细胞[Beetonetal.PNAS2006,103:17414-17418]。在动物模型中，选择性地阻断Kv1.3通道或敲除Kv1.3基因能预防和治疗多种自身免疫性疾病，同时不损害具保护作用的幼稚T细胞和中央记忆T细胞(TCM)的免疫应答功能。实验证明，当Kv1.3完整时，TEM细胞激活后被转化成效应细胞，而缺乏Kv1.3时，这些TEM细胞激活后可转变为起抗原特异性抑制效应的细胞。这种可塑性极大地支持了基于Kv1.3通道的靶向治疗，即抑制有害的自身反应性TEM细胞和TEMRA细胞，同时，通过诱导具有自身抗原特异性抑制效应的细胞的产生，促进长期的免疫耐受性[ChandyandNorton,CurrOpinChemBiol,2017,38:97-107]。近些年来，已报道发现了数个Kv1.3的特异性肽类阻断剂(如SHK-186等)或小分子阻断剂(如PAP-1等)，并用于治疗TEM细胞介导的自身免疫性疾病的动物模型的研究，如大鼠慢性多发性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、普利司坦诱导的关节炎、自发性自身免疫性糖尿病和肾小球肾炎。结果十分令人鼓舞。例如用SHK-186阻断Kv1.3能抵抗EAE的诱导发生并抑制IFN-γ和IL-17的产生，结果提示阻断Kv1.3可用于治疗多化性硬化症[Gockeetal,JImmunol2012,188:5877-5886]。同样，在用卵清蛋白诱发的哮喘大鼠模型中，SHK-186能有效抑制Kv1.3高表达的Th2TEM细胞增殖和细胞因子的产生[Valverdeetal,JBoneMinerRes2004,19:155-164]。在自身免疫性肾小球基底膜肾炎的大鼠模型中，给大鼠腹腔内注射一个小分子Kv1.3阻断剂Psora-4，能显著减少蛋白尿和新月体肾小球，提示了Psora-4在治疗快速发展性肾小球肾炎具有重要作用[Hyodoetal,AmJPhysialRenalPhysiol2010,299:F1258-69]。另一个Kv1.3小分子阻断剂PAP-1应用于大鼠局部皮肤模型时，能有效地抑制过敏性接触性皮炎(ACD)[Azametal,JInvestDermatal2007,127(6):1419-1427]。进一步在SCID小鼠银屑病异种移植模型的实验中，注射或皮肤局部应用PAP-1能够将病变表皮增生的厚度减少约50％，并将所浸润的CD3+淋巴细胞减少了85％，显著性地改善了银屑病症状[Kunclu-Raychaudhurietal,JAntoimmun2014,55:63-72]。值得一提的是，据最新报道，Kv1.3肽类阻断剂SHK-186(Dalazatide)和小分子阻断剂PAP-1均已被用于治疗银屑病的I/II期临床试验，证明了其在人体内应用的安全性及有效性，统计学结果显示对银屑病症状的改善率高达90％以上[Tarchetal,PLoSONE2017,12(7):1-19][PressRelasebyCircassia,13August2018]。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种N-杂芳基磺酰胺类衍生物，具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A选自包含1-2个含O、N和S的取代五元或六元芳杂环，优选下列五元或六元芳杂环：环B选自取代或无取代的包含1-2个选自O、N和S的五元或六元脂杂环基，所述取代的取代基选自Z和R4；其中环B优选下列含氧、氮的五元或六元脂杂环：R1选自C1-6直链、支本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑杂芳基磺酰胺类衍生物，其特征在于，具有通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.一种N-杂芳基磺酰胺类衍生物，其特征在于，具有通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A选自包含1-2个含O、N和S的取代五元或六元芳杂环，所述取代的取代基选自和R3基团；环B选自取代或无取代的包含1-2个选自O、N和S的五元或六元脂杂环基，所述取代的取代基选自Z和R4；R1选自C1-6直链、支链烷基、环状烷基或卤代的C1-6直链、支链烷基，无取代或取代的苯基或包含1-2个氮原子的五元或六元芳杂环，苯环或芳杂环上取代为单取代、双取代或三取代，所述的取代基选自Ra基团；Ra任选自H、卤素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C-O-C-；R2选自无取代或取代的苯基、包含1-2个选自O、N和S的五元或六元芳杂环,取代为单取代、双取代或三取代，所述的取代基选自Rb基团；Rb任选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C-O-C-；R3选自H、氰基、三氟甲基、烷酰胺基；R4选自H、卤素、＝O、OH、NH2、甲酸酯基、氨基甲酸酯基、烷酰基、乙酸酯基、磺酰胺基、吡咯烷酮基、环丙基、氨基甲酰胺基,二甲基氨基乙氧基,烷酰氧基、烷酰胺基；E、W、X、Y、相同或不同，分别独立选自N、O、S或C；Z选自O、S、NH、C＝O或缺失。2.根据权利要求1所述的一种N-杂芳基磺酰胺类衍生物，其特征在于，其中环A选下列五元或六元芳杂环：3.根据权利要求1所述的一种N-杂芳基磺酰胺类衍生物，其特征在于，其中环B选下列含氧、氮的五元或六元脂杂环：4.通式(I)或通式(II)选自以下化合物：N-苄基-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙磺酰胺N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基甲基)丙磺酰胺N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基-1-磺酰胺3,3,3-三氟甲基-N-(4-氟苄基)-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙基-1-磺酰胺N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺4-氟-N-(6-哌啶-1-基)吡啶-3-基-N-(嘧啶-4-基甲基)苯磺酰胺4-氟-N-(4-氟苄基)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯磺酰胺N-(1-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-乙酰氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺1-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-吡咯烷-1-酮)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺1-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-磺酰胺1-(5-(N-3-氟-4-甲氧基芐基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基)2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)硫)-3-腈基苯基)-N-(4-氟苄基)苯磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-乙酰氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-苄基-N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烷磺酰胺4-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-4-甲酸乙酯4-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺4-(5-(N-(4-氟苄基)丙磺酰胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪磺酰胺N-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)丙磺酰胺N-(4-氟苄基)-N-(6-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)丙烷-1-磺酰胺N-(5-腈基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)丙基磺酰胺N-(5-腈基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺N-(5-腈基-6-(哌啶-1-基)哌啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙磺酰胺N-(5-腈基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-氟苯磺酰胺N-(4-氯苄基)-N-(5-腈基-6-吗啉基吡啶-3-基)丙磺酰胺N-(5-腈基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)-4-氟苯磺酰胺N-(5-腈基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-环丙基甲磺酰胺N-(5-腈基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N-(2-氟苄基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺N-(5-腈基-6-吗啉基吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓路，胡永洲，叶青，胡秀爱，
申请(专利权)人：杭州壹瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33