用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法。具体公开了式(Ⅰ)所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，用于治疗痛风或高尿酸血症。本发明专利技术实施例的化合物具有良好的URAT1抑制活性，可以用于痛风和高尿酸血症的治疗，还可用于复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、莱‑萘二氏综合症、凯‑赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤‑鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等与URAT1活性异常疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及磺酰胺类化合物及其制备方法，以及其用于治疗痛风或高尿酸血症的用途。
技术介绍
痛风是尿酸单钠盐(monosodiumurate，MSU)在关节和皮下等部位沉积而引起的以疼痛和肿胀为主要特征的炎症性疾病，是困扰人类最老的疾病之一。MSU沉积仪器痛风的前提是高尿酸血症，即血尿酸(serumuricacid，sUA)水平高于尿酸在血液中的溶解度的一种病理状态。高尿酸血症通常是由于尿酸产生过多和/或尿酸排泄降低引起，其中后者在高尿酸血症患者中约占90％。目前高尿酸血症及痛风治疗药物主要包括：①用于痛风急性发作关节肿痛、疼痛等症状控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药物(NSAID)等；②用于抑制尿酸生成的的药物。如别嘌醇、奥昔嘌醇和非布索坦等黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂；③用于尿酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；④用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸分解药，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇的尿酸酶(pegloticase)。但是，这些药物均具有比较严重的副作用，如秋水仙碱具有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近；丙磺舒能引起肾绞痛和肾功能损害；苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险；别嘌醇具有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应；尿酸酶制剂为注射给药，病人的顺应性不如口服制剂，只适用于急性痛风发作时降低血尿酸，不宜作为长期治疗。尿酸转运体1(uratetransporter1，URAT1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收。经过证明，抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。例如，Lesinurad为阿斯利康研发的一种选择性尿酸在吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸(高尿酸血症)与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市，将其与减少尿酸生成的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用，可增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，但其单独用药仍然存在肾脏相关风险和疗效不佳，如何发挥URAT1抑制剂的最大效能并尽可能地克服其副作用，成为研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类可用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法。本专利技术首先提供了如式(Ⅰ)所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂环芳基分别独立地进一步被一个或多个任选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或NXCOY的取代基所取代，R选自3元-7元的环烷基、3元-7元的杂环烷基、6元-12元的杂环芳基、-NRpRq，其中所述的环烷基、杂环烷基、杂环芳基分别独立地进一步被一个或多个任选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY的取代基所取代；Rp、Rq分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、3元-6元的环烷基、3元-6元的杂环烷基；X、Y分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基。进一步地，所述R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY，X、Y分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基。进一步地，所述R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、烷氧基。进一步地，所述R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9均为氢。进一步地，所述R6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、烷氧基。进一步地，所述R6为氰基。进一步地，所述R选自3元-7元的环烷基、3元-7元的杂环烷基、6元-12元杂环芳基、-NRpRq，其中所述的环烷基、杂环烷基、杂环芳基分别独立地被零个、一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、氨基的取代基取代。进一步地，所述杂环烷基或者杂环芳基上有1～3个杂原子。进一步地，所述杂原子为N、O或S。进一步地，所述R选自其中上述的基团分别独立地被零个、一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、氨基的取代基取代。进一步地，所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为如下化合物之一：本专利技术还提供了制备前述化合物的方法，包括下述步骤：本专利技术还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备URAT1抑制剂类药物上的用途。所述药物是预防和/或治疗痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的药物，优选预防和/或治疗痛风或高尿酸血症的药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。实验结果表明，本专利技术的化合物是一种URAT1抑制剂，经过证明，可以用于治疗痛风和高尿酸血症，还可用于治疗复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症。对于本专利技术的化合物而言，其同位素取代物，如氘代、氚代、14C代以及15N代也具有相同的活性和用途。上述同位素取代物均属于本专利技术的范围。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，

【技术特征摘要】
2017.05.16 CN 20171034428201.式(Ⅰ)所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂环芳基分别独立地进一步被一个或多个任选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY的取代基所取代，R选自3元-7元的环烷基、3元-7元的杂环烷基、6元-12元的杂环芳基、-NRpRq，其中所述的环烷基、杂环烷基、杂环芳基分别独立地进一步被一个或多个任选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY的取代基所取代；Rp、Rq分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、3元-6元的环烷基、3元-6元的杂环烷基；X、Y分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基、-OX、-S(O)2X、-COX、-COOX、-CONXY、-NXY或-NXCOY，X、Y分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊磊，胥珂馨，陈锞，张少华，杜武，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51