鞘氨醇制造技术

本发明专利技术涉及一种鞘氨醇

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式


[0001]本专利技术涉及鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯受体激动剂的药学上可接受的盐及其结晶形式
。
更具体地，本专利技术涉及下式1的1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]‑
哌啶
‑4‑
甲酸的钾盐或甲磺酸盐及其结晶形式：
[0002][
式
1][0003]
技术介绍

[0004]鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯
(S1P)
通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质
。
神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径
。
神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生
。
各个组织中的
S1P
水平由两种生物合成鞘氨醇激酶
(SphK)
和两种生物可降解
S1P
磷酸酶
(S1P
溶解酶和溶血磷脂磷酸酶
)
控制
。
已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的
S1P
介导各种细胞应答，如细胞增殖
、
细胞骨架组织和迁移
、
粘附和紧密连接组装，以及形态发生
。S1P
以与血浆蛋白
(
包括白蛋白
)
组合的形式以高水平
(100
‑
1000nM)
存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中
。
[0005]S1P
与
G
蛋白偶联受体
S1P
受体结合，以显示出各种生物功能
。
作为
S1P
受体亚型，迄今已知
S1P1
至
S1P5
，分别命名为内皮分化基因
(EDG)
受体
1、5、3、6
和
8。
已知
S1P
受体参与多种生物功能，如白细胞再循环
、
神经细胞增殖
、
形态变化
、
迁移
、
内皮功能
、
血管调节和心血管发育
。
[0006]近年来，许多研究已经发现通过这些受体的
S1P
信号传导过程在与多发性硬化症相关的一系列反应
(
包括炎症反应和修复过程
)
中起重要作用，实际上已批准非选择性
S1P1
激动剂作为多发性硬化症的治疗剂
。S1P
受体在许多与诱发多发性硬化症相关的细胞中广泛表达
。
具体地，
S1P1
受体在免疫系统中起主要作用
。S1P1
受体主要表达于淋巴细胞如
T
细胞和
B
细胞的表面上并响应于
S1P
，从而参与淋巴细胞再循环
。
在正常条件下，体液中的
S1P
浓度高于淋巴组织，因此
S1P
浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而在输出淋巴循环后进行循环
。
然而，如果淋巴细胞中的
S1P1
受体被
S1P1
激动剂下调，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少自身侵袭性淋巴细胞的浸润，这种浸润会造成中枢神经系统
(CNS)
的炎症和组织损伤
。
因此，获得了对多发性硬化症的治疗效果
。
已经批准非选择性
S1P1
激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化症的口服药物
。
当它结合在欲激活的
S1P1
受体处时，所述受体被自相矛盾地降解或从淋巴细胞表面内化，因此它发挥功能性
S1P1
拮抗作用
。
[0007]关于
S1P
受体，国际公开号
WO 2014/129796(
公开日期：
2014
年8月
28
日
)
公开了有效作为
S1P
受体激动剂的化合物
。
虽然所述化合物作为
S1P
受体激动剂的活性非常优异，但需要开发一种具有改善的溶解度以改善生物利用率且具有更佳的药物性能如热稳定性和湿度稳定性的形式
。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术旨在提供具有优异的药物性能的下式1的1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]‑
哌啶
‑4‑
甲酸的药学上可接受的盐及其结晶形式：
[0010][
式
1][0011][0012]技术方案
[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]‑
哌啶
‑4‑
甲酸的钾盐及其结晶形式
。
[0014]此外，本专利技术提供了一种1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]‑
哌啶
‑4‑
甲酸的甲磺酸盐及其结晶形式
。
[0015]此外，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]
‑
哌啶
‑4‑
甲酸的钾盐
。2.
根据权利要求1所述的钾盐，所述钾盐是结晶形式
。3.
根据权利要求2所述的钾盐，所述钾盐具有选自以下
X
射线衍射图谱的3个以上特征峰
(2
θ
)
：
6.14
±
0.2
°
、9.59
±
0.2
°
、10.23
±
0.2
°
、11.25
±
0.2
°
、12.32
±
0.2
°
、12.98
±
0.2
°
、15.39
±
0.2
°
、16.18
±
0.2
°
、18.47
±
0.2
°
、18.89
±
0.2
°
、19.22
±
0.2
°
、20.57
±
0.2
°
、21.14
±
0.2
°
、21.91
±
0.2
°
、22.50
±
0.2
°
、23.34
±
0.2
°
、24.16
±
0.2
°
、24.70
±
0.2
°
、26.12
±
0.2
°
和
27.03
±
0.2
°
。4.
根据权利要求3所述的钾盐，所述钾盐具有选自以下
X
射线衍射图谱的3个以上特征峰
(2
θ
)
：
6.14
±
0.1
°
、9.59
±
0.1
°
、10.23
±
0.1
°
、11.25
±
0.1
°
、12.32
±
0.1
°
、12.98
±
0.1
°
、15.39
±
0.1
°
、16.18
±
0.1
°
、18.47
±
0.1
°
、18.89
±
0.1
°
、19.22
±
0.1
°
、20.57
±
0.1
°
、21.14
±
0.1
°
、21.91
±
0.1
°
、22.50
±
0.1
°
、23.34
±
0.1
°
、24.16
±
0.1
°
、24.70
±
0.1
°
、26.12
±
0.1
°
和
27.03
±
0.1
°
。5.
一种1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]
‑
哌啶
‑4‑
甲酸的甲磺酸盐
。6.
根据权利要求5所述的甲磺酸盐，所述甲磺酸盐是结晶形式
。7.
根据权利要求6所述的甲磺酸盐，所述甲磺酸盐具有选自以下
X
射线衍射图谱的3个以上特征峰
(2
θ
)
：
13.16
±
0.2
°
、13.65
±
0.2
°
、14.62
±

【专利技术属性】
技术研发人员：全宗安，金成昱，金志玧，金成垣，朴基淑，
申请(专利权)人：株式会社，
类型：发明
国别省市：