【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经修饰的核苷
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年4月
13
日提交的美国临时申请号
63/174,495
和
2021
年4月
14
日提交的美国临时申请号
63/174,792
的优先权权益，每个临时申请以引用的方式整体并入本文用于任何目的
。
[0003]本公开总体上涉及包含经修饰的核苷的寡核苷酸
(
诸如能够与靶分子结合的适体
)
的领域
。
在一些实施方案中，本公开涉及包含一种或多种碱基修饰的核苷的寡核苷酸诸如适体，以及制备和使用此类适体的方法
。
技术介绍
[0004]经修饰的核苷已被用作治疗剂
、
诊断剂，并用于掺入寡核苷酸中以改善寡核苷酸的特性
(
例如，稳定性
)。
[0005]SELEX(
指数富集的配体系统进化
)
是一种鉴别选择性结合靶分子的寡核苷酸
(
称为“适体”)
的方法
。SELEX
过程例如在美国专利号
5,270,163
中有描述
。SELEX
方法涉及从寡核苷酸的随机混合物中选择和鉴别寡核苷酸，以达到几乎任何期望的结合亲和力和选择性标准
。
通过将特定类型的经修饰的核苷掺入到
SELEX
过程中鉴别的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种包含5‑
位修饰的嘧啶核苷的化合物或其盐，其中所述5‑
位修饰的嘧啶被包含通过第一接头彼此共价连接的两个苯基的部分取代，并且其中所述部分通过第二接头共价连接至所述嘧啶的5‑
位
。2.
如权利要求1所述的化合物，其中所述第一接头包含选自碳和氧的至少一个原子或者是键
。3.
如权利要求1‑2中任一项所述的化合物，其中所述5‑
位修饰的嘧啶在所述5‑
位包含选自苯基苄基部分
、
苯氧基苄基部分和二苯基甲基部分的部分
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中所述第二接头包含选自酰胺接头
、
羰基接头
、
丙炔基接头
、
炔烃接头
、
酯接头
、
脲接头
、
氨基甲酸酯接头
、
胍接头
、
脒接头
、
亚砜接头和砜接头的基团
。5.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中所述第二接头包含酰胺接头
。6.
如权利要求5所述的化合物，其中所述酰胺接头还包含一个或多个碳原子或者
1、2、3、4、5、6、7、8、9
或
10
个碳原子
。7.
如权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其包含5‑
位修饰的尿苷
。8.
如权利要求1‑7中任一项所述的化合物，其包含5‑
位修饰的胞苷
。9.
一种化合物，其包含式
IA
或式
IB
的结构：或这些中任一者的盐，其中每个
L
独立地为
‑
(CH2)
n
‑
，其中
n
为
0、1、2、3、4、5、6、7、8、9
或
10
；每个
R1独立地选自：其中
*
表示所述
R1基团与所述
L
基团的连接点；每个
X
独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
O
‑
烯丙基
、
‑
O
‑
乙基
、
‑
O
‑
丙基
、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
氟
、
叔
‑
丁基二甲基甲硅烷氧基
、
‑
NH2和
‑
叠氮基；每个
R2独立地选自
‑
OH、
‑
乙酰基
、
‑
OBz、
‑
OP(N(CH2CH3)2)(OCH2CH2CN)、
‑
OP(N(R
x
)2)(OCH2CH2CN)
，其中每个
R
x
独立地为
(C1‑6)
烷基
、
叔
‑
丁基二甲基甲硅烷氧基
、
‑
O
‑
ss、
‑
OR、
‑
SR、
‑
ZP(Z
’
)(Z”)
‑
O
‑
R
；其中
ss
是固体支持物，
Z、Z
’
和
Z”各自独立地选自
O
和
S
，并且
R
是相邻
核苷酸；每个
R3独立地选自
‑
OH、
‑
O
‑
三苯甲基
、
‑
O
‑
4,4
’‑
二甲氧基三苯甲基
、
‑
O
‑
三磷酸
、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NH2、
‑
NHR
和
‑
Z
‑
P(Z
’
)(Z”)O
‑
R
，其中
Z、Z
’
和
Z”各自独立地选自
O
和
S
，并且
R
是相邻核苷酸
。10.
如权利要求9所述的化合物，其中
n
为
1、2
或
3。11.
如权利要求9‑
10
中任一项所述的化合物，其中
X
为
‑
H。12.
如权利要求9‑
10
中任一项所述的化合物，其中
X
为
‑
OMe。13.
如权利要求9‑
12
中任一项所述的化合物，其中每个
R1独立地选自
14.
如权利要求1‑
13
中任一项所述的化合物，其中所述5‑
位修饰的嘧啶选自
BPEdU、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
U、2
’‑
F
‑
BPE
‑
U、PBndU、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
U、2
’‑
F
‑
PBn
‑
U、POPdU、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
U、2
’‑
F
‑
POP
‑
U、DPPdU、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
U、2
’‑
F
‑
DPP
‑
U、DBMdU、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
U、2
’‑
F
‑
DBM
‑
U、BHdU、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
U、2
’‑
F
‑
BH
‑
U、BPEdC、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
C、2
’‑
F
‑
BPE
‑
C、PBndC、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
C、2
’‑
F
‑
PBn
‑
C、POPdC、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
C、2
’‑
F
‑
POP
‑
C、DPPdC、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
C、2
’‑
F
‑
DPP
‑
C、DBMdC、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
C、2
’‑
F
‑
DBM
‑
C、BHdC、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
C
和2’‑
F
‑
BH
‑
C。15.
一种化合物，其包含式
IIA
或式
IIB
的结构：或这些中任一者的盐，其中每个
L
独立地为
‑
(CH2)
n
‑
，其中
n
为
0、1、2、3、4、5、6、7、8、9
或
10
；每个
R1独立地选自：
其中
*
表示所述
R1基团与所述
L
基团的连接点；每个
X
独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
O
‑
烯丙基
、
‑
O
‑
乙基
、
‑
O
‑
丙基
、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
氟
、
叔
‑
丁基二甲基甲硅烷氧基
、
‑
NH2和
‑
叠氮基
。16.
如权利要求
15
所述的化合物，其中
n
为
1、2
或
3。17.
如权利要求
15
‑
16
中任一项所述的化合物，其中
X
为
‑
H。18.
如权利要求
15
‑
16
中任一项所述的化合物，其中
X
为
‑
OMe。19.
如权利要求
15
‑
18
中任一项所述的化合物，其中每个
R1独立地选自：
20.
一种化合物，其包含以下结构：
或这些中任一种的盐；其中每个
X
独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
O
‑
甲基
、
‑
O
‑
烯丙基
、
‑
O
‑
乙基
、
‑
O
‑
丙基
、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
氟
、
叔
‑
丁基二甲基甲硅烷氧基
、
‑
NH2和
‑
叠氮基
。21.
如权利要求
20
所述的化合物，其中
X
为
‑
H。22.
如权利要求
20
所述的化合物，其中
X
为
‑
OMe。23.
一种寡核苷酸，其包含权利要求1‑
14
中任一项所述的化合物
。24.
如权利要求
23
所述的寡核苷酸，其包含
RNA、DNA
或其组合
。25.
如权利要求
23
‑
24
中任一项所述的寡核苷酸，其长度为
15
至
100、
或
15
至
90、
或
15
至
80、
或
15
至
70、
或
15
至
60、
或
15
至
50、
或
20
至
100、
或
20
至
90、
或
20
至
80、
或
20
至
70、
或
20
至
60、
或
20
至
50、
或
30
至
100、
或
30
至
90、
或
30
至
80、
或
30
至
70、
或
30
至
60、
或
30
至
50、
或
40
至
100、
或
40
至
90、
或
40
至
80、
或
40
至
70、
或
40
至
60、
或
40
至
50
个核苷酸
。26.
如权利要求
23
‑
25
中任一项所述的寡核苷酸，其为结合靶标的适体
。27.
一种适体，其包含权利要求1‑
14
中任一项所述的化合物
。28.
如权利要求
26
‑
27
中任一项所述的适体，其中所述适体的长度为
15
至
100、
或
15
至
90、
或
15
至
80、
或
15
至
70、
或
15
至
60、
或
15
至
50、
或
20
至
100、
或
20
至
90、
或
20
至
80、
或
20
至
70、
或
20
至
60、
或
20
至
50、
或
30
至
100、
或
30
至
90、
或
30
至
80、
或
30
至
70、
或
30
至
60、
或
30
至
50、
或
40
至
100、
或
40
至
90、
或
40
至
80、
或
40
至
70、
或
40
至
60、
或
40
至
50
个核苷酸
。29.
如权利要求
26
‑
28
中任一项所述的适体，其包含选自以下的5‑
位修饰的嘧啶：
BPEdU、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
U、2
’‑
F
‑
BPE
‑
U、PBndU、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
U、2
’‑
F
‑
PBn
‑
U、POPdU、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
U、2
’‑
F
‑
POP
‑
U、DPPdU、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
U、2
’‑
F
‑
DPP
‑
U、DBMdU、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
U、2
’‑
F
‑
DBM
‑
U、BHdU、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
U、2
’‑
F
‑
BH
‑
U、BPEdC、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
C、2
’‑
F
‑
BPE
‑
C、PBndC、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
C、2
’‑
F
‑
PBn
‑
C、POPdC、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
C、2
’‑
F
‑
POP
‑
C、DPPdC、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
C、2
’‑
F
‑
DPP
‑
C、DBMdC、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
C、2
’‑
F
‑
DBM
‑
C、BHdC、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
C
和2’‑
F
‑
BH
‑
C。30.
如权利要求
26
‑
29
中任一项所述的适体，其包含至少一个选自以下的5‑
位修饰的尿苷：
BPEdU、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
U、2
’‑
F
‑
BPE
‑
U、PBndU、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
U、2
’‑
F
‑
PBn
‑
U、POPdU、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
U、2
’‑
F
‑
POP
‑
U、DPPdU、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
U、2
’‑
F
‑
DPP
‑
U、DBMdU、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
U、2
’‑
F
‑
DBM
‑
U、BHdU、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
U、2
’‑
F
‑
BH
‑
U
，和至少一个选自以下的5‑
位修饰的胞苷：
BPEdC、2
’‑
OMe
‑
BPE
‑
C、2
’‑
F
‑
BPE
‑
C、PBndC、2
’‑
OMe
‑
PBn
‑
C、2
’‑
F
‑
PBn
‑
C、POPdC、2
’‑
OMe
‑
POP
‑
C、2
’‑
F
‑
POP
‑
C、DPPdC、2
’‑
OMe
‑
DPP
‑
C、2
’‑
F
‑
DPP
‑
C、DBMdC、2
’‑
OMe
‑
DBM
‑
C、2
’‑
F
‑
DBM
‑
C、BHdC、2
’‑
OMe
‑
BH
‑
C
和2’‑
F
‑
BH
‑
C。31.
如权利要求
26
‑
30
中任一项所述的适体，其中所述适体在所述适体的5’
末端包含长度为至少
10
个
、
至少
15
个
、
至少
20
个
、
至少
25
个或至少
30
个核苷酸，或者长度为5至
30
个
、10
至
30
个
、15
至
30
个
、5
至
20
个或
10
至
20
个核苷酸的区域，其中在所述适体的5’
末端的所述区域缺乏5‑
位修饰的嘧啶
。32.
如权利要求
26
‑
31
中任一项所述的适体，其中所述适体在所述适体的3’
末端包含长度为至少
10
个
、
至少
15
个
、
至少
20
个
、
至少
25
个或至少
30
个核苷酸，或者长度为5至
30
个
、10
至
30
个
、15
至
30
个
、5
至
20
个或
10
至
20
个核苷酸的区域，其中在所述适体的3’
末端的所述区域缺乏5‑
位修饰的嘧啶
。33.
一种适体，其包含至少一个第一5‑
位修饰的嘧啶和至少一个第二5‑
位修饰的嘧啶，其中所述第一5‑
位修饰的嘧啶和所述第二5‑
位修饰的嘧啶是不同的5‑
位修饰的嘧啶，并且其中所述至少一个第一5‑
位修饰的嘧啶是根据权利要求1‑
14
中任一项的化合物
。34.
如权利要求
33
所述的适体，其中所述至少一个第二5‑
位修饰的嘧啶选自
BndC、2
’‑
OMe
‑
Bn
‑
C、PEdC、2
’‑
OMe
‑
PE
‑
C、PPdC、2
’‑
OMe
‑
PP
‑
C、NapdC、2
’‑
OMe
‑
Nap
‑
C、2NapdC、2
’‑
OMe
‑
2Nap
‑
C、NEdC、2
’‑
OMe
‑
NE
‑
C、2NEdC、2
’‑
OMe
‑
2NE
‑
C、TyrdC、2
’‑
OMe
‑
Tyr
‑
C、BndU、2
’‑
OMe
‑
Bn
‑
U、NapdU、2
’‑
OMe
‑
Nap
‑
U、PEdU、2
’‑
OMe
‑
PE
‑
U、IbdU、2
’‑
OMe
‑
Ib
‑
U、FBndU、2
’‑
OMe
‑
FBn
‑
U、2NapdU、2
’‑
OMe
‑
2Nap
‑
U、NEdU、2
’‑
OMe
‑
NE
‑
U、MBndU、2
’‑
OMe
‑
MBn
‑
U、BFdU、2
’‑
OMe
‑
BF
‑
U、BTdU、2
’‑
OMe
‑
BT
‑
U、PPdU、2
’‑
OMe
‑
PP
‑
U、MOEdU、2
’‑
OMe
‑
MOE
‑
U、TyrdU、2
’‑
OMe
‑
Tyr
‑
U、TrpdU、2
’‑
OMe
‑
Trp
‑
U、ThrdU
和2’‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯特，
申请(专利权)人：私募蛋白质体操作有限公司，
类型：发明
国别省市：
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