非酒精性脂肪性肝炎(NASH)生物标志物及其用途制造技术

提供了用于确定受试者是否患有肝脏病状，包括肝脂肪变性、肝脏炎症、肝细胞气球样变和/或肝纤维化的方法、组合物和试剂盒。在各种实施方案中，所述受试者的肝脏病状包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。脂肪性肝炎(NASH)。脂肪性肝炎(NASH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝炎(NASH)生物标志物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月10日提交的美国临时申请第62/972,418号的优先权权益，其通过引用整体并入本文以用于任何目的。


[0003]本申请整体涉及生物标志物的检测和肝脏疾病的表征，例如，以鉴定患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝纤维化或肝细胞气球样变(hepatocellular ballooning)的受试者。在各种实施方案中，肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在各种实施方案中，本专利技术涉及用于表征个体的肝脏疾病的一种或多种生物标志物、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。

技术介绍

[0004]以下描述提供信息的汇总，并且不承认本文提供的信息或引用的出版物中的任一者是本申请的现有技术。
[0005]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)定义为在没有酗酒史的情况下存在肝脂肪变性，伴有或不伴有炎症和纤维化。NAFLD又分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在NAFL中，存在肝脂肪变性而没有明显炎症的证据，而在NASH中，肝脂肪变性与肝脏炎症相关，在组织学上可能与酒精性脂肪性肝炎无法区分。
[0006]NAFLD已成为世界范围内的流行病，并且是北美肝脏疾病的主要原因，因为肥胖症的患病率迅速增加。然而，关于NAFL和NASH发病率的基于人群的准确数据很少，部分原因是诊断需要组织病理学文件。NAFLD的主要危险因素是向心性肥胖、2型糖尿病、血液高甘油三酯(脂肪)水平以及高血压。在美国，NAFLD存在于20
‑
40％的人群中，并且NASH存在于约25％的肥胖人群中。10％至29％的NASH患者发展为肝硬化，并且其中4％
‑
27％发展为肝癌。
[0007]大多数NASH人群没有症状。有些人可能有右上腹疼痛、肝肿大，或非特异性症状，诸如腹部不适、虚弱、疲劳或不适。医生或护士可根据常规血液检查结果怀疑NASH的存在。在NAFLD中，肝酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)通常很高。
[0008]目前确认NASH的金标准是肝脏活检的组织学评估，其昂贵、是侵入性的并且可能造成疼痛、出血或甚至死亡。
[0009]将鉴定和区分肝脏疾病(包括NASH)的各个阶段(并从而减少对肝脏活检的需要)的简单的血液检查将是高度合乎需要的。

技术实现思路

[0010]在一些实施方案中，提供了确定受试者是否患有肝脏疾病的方法。在一些实施方案中，提供了鉴定患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝纤维化或肝细胞气球样变的受试者的方法。在各种实施方案中，肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0011]在一些实施方案中，提供了确定受试者是否患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。在一些实施方案中，提供了鉴定患有NASH的受试者的方法。在一些实施方案中，提供了
将患有NASH的受试者与患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝纤维化或肝细胞气球样变的受试者区分开的方法。在一些实施方案中，提供了确定NASH的严重程度的方法。
[0012]在一些实施方案中，本文的方法用于确定受试者是否患有肝脂肪变性，包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自受试者的样品中N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、INHBC和BPIB1。在一些实施方案中，N为1至12，或N为2至12，或N为3至12，或N为4至12，或N为5至12，或N为1至5，或N为2至5，或N为3至5，或N为4至5。在一些实施方案中，N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10，或N为11，或N为12。在一些实施方案中，所述方法包括确定受试者是否患有NASH。
[0013]在一些实施方案中，提供了一种确定受试者是否患有肝脂肪变性的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自受试者的样品中N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，其中N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、INHBC和BPIB1。在一些实施方案中，N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1和INHBC。在一些实施方案中，N为至少2，N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、INHBC和BPIB1，并且N种生物标志物蛋白中的至少一种选自FBP12、RECQ1、BGLR、CNDP1、SOM2和GRID2。在一些实施方案中，N为至少2，N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、INHBC和BPIB1，并且N种生物标志物蛋白中的至少一种选自INSL5、HEXB和ERN1。在一些此类实施方案中，N种生物标志物蛋白中的每一种选自PTGR1、INHBC、BPIB1、FBP12、RECQ1、BGLR、CNDP1、SOM2、GRID2、INSL5、HEXB和ERN1。
[0014]在一些实施方案中，N为至少2，并且N种生物标志物蛋白中的至少两种选自PTGR1、CNDP1和ERN1；PTGR1、INSL5和HEXB；INHBC、HEXB和CNDP1；或BPIB1、CNDP1、INSL5、HEXB和ERN1。
[0015]在一些实施方案中，本文的方法用于确定受试者是否患有肝脏炎症，包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自受试者的样品中N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中N种生物标志物蛋白中的至少一种选自MAAI、SAA2、RPN1和PCOC2。在一些实施方案中，N为至少2，并且N种生物标志物蛋白中的至少一种选自MAAI、SAA2、RPN1、PCOC2、CA198、CTCF和TACD2。在一些实施方案中，N为1至14，或N为2至14，或N为3至14，或N为4至14，或N为5至14，或N为6至14，或N为7至14，或N为8至14，或N为1至8，或N为2至8，或N为3至8，或N为4至8，或N为5至8。在一些实施方案中，N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10，或N为11，或N为12，或N为13，或N为14。在一些实施方案中，所述方法包括确定受试者是否患有NASH。
[0016]在一些实施方案中，提供了一种确定受试者是否患有肝脏炎症的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自受试者的样品中N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少2，其中N种生物标志物蛋白中的至少一种选自CA198、CTCF和TACD2；或PPAC、ADIPO、PYY、FCG3B、TRXR1、ACY1和CCL23。在一些此类实施方案中，N种生物标志物蛋白中的每一种选自MAAI、SAA2、RPN1、PCOC2、CA198、CTCF、TACD2、PPAC、ADIPO、PYY、FCG3B、TRXR1、ACY1和CCL23。
[0017]在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定受试者是否患有肝脂肪变性的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自所述受试者的样品中所述N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、INHBC和BPIB1。2.根据权利要求1所述的方法，其包括确定所述受试者是否患有伴有肝脂肪变性的NASH。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中N为1至12，或N为2至12，或N为3至12，或N为4至12，或N为5至12，或N为1至5，或N为2至5，或N为3至5，或N为4至5。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10，或N为11，或N为12。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1和INHBC。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自FBP12、RECQ1、BGLR、CNDP1、SOM2和GRID2。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自INSL5、HEXB和ERN1。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述N种生物标志物蛋白中的每一种选自PTGR1、INHBC、BPIB1、FBP12、RECQ1、BGLR、CNDP1、SOM2、GRID2、INSL5、HEXB和ERN1。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自PTGR1、CNDP1和ERN1。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自PTGR1、INSL5和HEXB。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自INHBC、HEXB和CNDP1。12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自BPIB1、CNDP1、INSL5、HEXB和ERN1。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝脂肪变性。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肝脂肪变性是轻度、中度或重度肝脂肪变性。15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述受试者患有NASH。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述NASH是1、2、3或4期NASH。17.一种确定受试者是否患有肝脏炎症的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自所述受试者的样品中所述N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自MAAI、SAA2、RPN1和PCOC2。18.一种确定受试者是否患有肝脏炎症的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自所述受试者的样品中所述N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自MAAI、SAA2、RPN1、PCOC2、CA198、CTCF和TACD2。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其包括确定所述受试者是否患有伴有肝脏炎症的NASH。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中N为1至14，或N为2至14，或N为3至14，或N为4至14，或N为5至14，或N为6至14，或N为7至14，或N为8至14，或N为1至8，或N为2至8，或N为3至8，或N为4至8，或N为5至8。21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10，或N为11，或N为12，或N为13，或N为14。22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自CA198、CTCF和TACD2。23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PPAC、ADIPO、PYY、FCG3B、TRXR1、ACY1和CCL23。24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述N种生物标志物蛋白中的每一种选自MAAI、SAA2、RPN1、PCOC2、CA198、CTCF、IACD2、PPAC、ADIPO、PYY、FCG3B、IRXR1、ACY1和CCL23。25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自PCOC2、PYY和TRXR1。26.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自TACD2、TRXR1和ACY1。27.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种为CA198和TRXR1。28.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自CA198、FCG3B和ACY1。29.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自RPN1、PYY和ACY1。30.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自TACD2、PPAC和TRXR1。31.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自CTCF、ADIPO和TRXR1。32.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自SAA2、PPAC和ACY1。33.根据权利要求17至32中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝脏炎症。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述肝脏炎症是轻度、中度或重度肝脏炎症。35.根据权利要求19至34中任一项所述的方法，其中所述受试者患有NASH。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述NASH是1、2、3或4期NASH。37.一种确定受试者是否患有肝细胞气球样变的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自所述受试者的样品中所述N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自PTGR1、ATL2和CNN2。38.根据权利要求37所述的方法，其包括确定所述受试者是否患有伴有肝细胞气球样
变的NASH。39.根据权利要求37或38所述的方法，其中N为1至5，或N为2至5，或N为3至5，或N为4至5，或N为1至2，或N为1至3，或N为1至4。40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5。41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自AK1BA和CTLA4。42.根据权利要求37至41中任一项所述的方法，其中所述N种生物标志物蛋白中的每一种选自PTGR1、ATL2、CNN2、AK1BA和CTLA4。43.根据权利要求17至42中任一项所述的方法，其中N为至少3，并且所述N种生物标志物蛋白中的至少三种为AK1BA、PTGR1和ATL2。44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝细胞气球样变。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述肝细胞气球样变是轻度、中度或重度肝细胞气球样变。46.根据权利要求38至45中任一项所述的方法，其中所述受试者患有NASH。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述NASH是1、2、3或4期NASH。48.一种确定受试者是否患有肝纤维化的方法，其包括形成具有N种生物标志物蛋白的生物标志物小组，以及检测来自所述受试者的样品中所述N种生物标志物蛋白中的每一种的水平，其中N为至少1，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自ATL2、NFASC和FCRL3。49.根据权利要求48所述的方法，其包括确定所述受试者是否患有伴有肝纤维化的NASH。50.根据权利要求48或49所述的方法，其中N为1至8，或N为2至8，或N为3至8，或N为4至8，或N为5至8，或N为6至8，或N为7至8，或N为1至2，或N为1至3，或N为1至4，或N为1至5，或N为1至6，或N为1至7。51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中N为1，或N为2，或N为3，或N为4，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8。52.根据权利要求48至51所述的方法，其中N为至少2，并且其中所述N种生物标志物蛋白中的至少一种选自CO7、COL11、VGFR2、WNT5A和PLOD3。53.根据权利要求48至41中任一项所述的方法，其中所述N种生物标志物蛋白中的每一种选自ATL2、NFASC、FCRL3、CO7、COL11、VGFR2、WNT5A和PLOD3。54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且所述N种生物标志物蛋白中的至少两种为ATL2和VGFR2。55.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自ATL2、COL11和WNT5A。56.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中N为至少2，并且所述N种生物标志物蛋白中的至少两种选自ATL2、CO7和WNT5A。57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝纤维化。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述肝纤维化是轻度、中度或重度肝纤维化。
59.根据权利要求49至58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有NASH。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述NASH是1、2、3或4期NASH。61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品是血液样品、血浆样品或血清样品。62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者有肝脏疾病的风险。63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者有发展为或患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝细胞气球样变和/或肝纤维化的风险。64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是肥胖的。65.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述一个或多个样品的所述N种生物标志物蛋白与N种生物标志物捕获试剂的集合接触，其中所述生物标志物捕获试剂集合中的各生物标志物捕获试剂特异性结合正在检测的不同生物标志物蛋白。66.根据权利要求65所述的方法，其中各生物标志物捕获试剂是抗体或适配体。67.根据权利要求66所述的方法，其中各生物标志物捕获试剂是适配体。68.根据权利要求67所述的方法，其中至少一种适配体是慢解离速率适配体。69.根据权利要求68所述的方法，其中至少一种慢解离速率适配体包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少10个具有修饰的核苷酸。70.根据权利要求68或权利要求69所述的方法，其中各慢解离速率适配体以≥30分钟、≥60分钟、≥90分钟、≥120分钟、≥150分钟、≥180分钟、≥210分钟或≥240分钟的解离速率(t
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)结合其靶蛋白。71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或可能患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝细胞气球样变、肝纤维化和/或NASH。72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述确定包括使用分类模型或弹性网逻辑回归模型分析所述N种生物标志物蛋白水平的水平。73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括确定所述受试者是否患有或可能患有肝脂肪变性、肝脏炎症、肝细胞气球样变、肝纤维化和/或NASH，以用于确定医疗保险费或人寿保险费的目的。74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定医疗保险费或人寿保险费。75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使用由所述方法得到的信息来预测和/或管理医疗资源的利用。76.一种包含N种生物标志物蛋白捕获试剂的试剂盒，其中所述N种生物标志物蛋白捕获试剂结合根据权利要求1、3至12、17、19、20至32、37、39至43、48和5...

【专利技术属性】
技术研发人员：莉，
申请(专利权)人：私募蛋白质体操作有限公司，
类型：发明
国别省市：