阿可拉定纳米晶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了难溶性药物阿可拉定纳米晶制备方法

【技术实现步骤摘要】
阿可拉定纳米晶及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物纳米晶制备领域，具体为阿可拉定纳米晶制备方法及应用
。

技术介绍

[0002]阿可拉定
(Icaritin
，
ICT)
，又称脱水淫羊藿素，是从传统中药淫羊藿中提取分离出的异戊二烯黄酮类化合物
。
阿可拉定分子式为
C
21
H
22
O7，几乎不溶于水
。
除此之外，阿可拉定具有促进心肌细胞分化
、
调节免疫以及预防骨折损伤等作用，加之晚期肝癌原创新药阿可拉定
III
期临床试验达到研究终点，因此阿可拉定新型制剂市场前景十分广阔
。
[0003]阿可拉定生物利用度很低，绝对生物利用度仅有
4.3
％左右，口服后在胃肠道内发生部分降解，吸收入血后大部分阿可拉定迅速代谢成
24
种代谢物
(
主要为
II
相代谢物
)。
因此设计安全有效且使用方便的阿可拉定新制剂具有重要的临床价值
。
[0004]纳米晶是指将“纯”药物颗粒制备成粒径为1～
1000nm
的晶体，是一种纳米级颗粒的胶状分散体系
。
该体系无需载体材料，依靠少量稳定剂维持其稳定性，具有颗粒小
、
比表面积大
、
载药量高
、
服用剂量准确等优点
。
[0005]阿可拉定纳米晶有望增大药物比表面积，提高溶解度，从而改善吸收速度，提高生物利用度
。
肌肉注射阿可拉定纳米晶可避免首过效应，增大阿可拉定的有效浓度，有望实现使用更少剂量的药物剂量来达到相同的治疗效果，从而降低副反应发生
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种工艺简单
、
快速
、
环保
、
成本低的制备阿可拉定纳米晶的方法
。
制得的纳米晶体以
0.1
％～1％的泊洛沙姆
188
作为稳定剂，
PEG 3350
作为冻干保护剂，并且其分散性良好，粒径大小均匀，残留溶剂少，可显著提高阿可拉定的溶出度与生物利用度
。
[0007]本专利技术制备的阿可拉定纳米晶粒径为
100
～
800nm
，优选粒径范围在
100
～
500nm
，更优选
100
～
400nm。
[0008]本专利技术本专利技术所涉及的研磨法制备方法为：
[0009](1)
配制含稳定剂的水溶液；
[0010](2)
将阿可拉定加入含稳定剂的水溶液中，进行分散；
[0011](3)
将分散后的混合物进行纳米化，得到纳米混悬液；
[0012](4)
在制得的纳米混悬液中加入冻干保护剂，真空冷冻干燥后得到阿可拉定纳米晶体冻干粉
。
[0013]本处方工艺中所涉及的稳定剂为卵磷脂
、
吐温
80、N
‑
甲基
‑
D
‑
葡萄糖胺
(MEG)、
聚维酮
K12(PVP
‑
K12)、
白蛋白
、
泊洛沙姆
188(F68)
中的一种，优选
F68
，吐温
80
，更优选
F68。
[0014]制备方法为反溶剂法
、
高压均质法
、
介质研磨法
。
优选反溶剂法
、
介质研磨法，更优选介质研磨法
。
[0015]本处方工艺中所涉及的水相为水
、
生理盐水
、
磷酸盐缓冲液中的一种，优选为水
。
[0016]本处方工艺中所涉及的研磨工艺为：
0.4
～
0.6mm
研磨珠为
4.5ml
，在转速为
300
～
1000rpm
条件下搅拌
0.5
～
2.5h。
[0017]本处方工艺中所涉及
F68
的浓度为
0.1
％～1％
。
[0018]本专利技术本专利技术所涉的反溶剂制备方法为：
[0019](1)
配制含稳定剂的水溶液，制得水相；
[0020](2)
将阿可拉定溶于有机溶剂，制得有机相；
[0021](3)
将有机相缓慢加入水相中混合并持续搅拌，得到阿可拉定纳米混悬液；
[0022](4)
用旋转蒸发仪将阿可拉定纳米混悬液中的有机溶剂去除
。
[0023](5)
将去除有机溶剂的纳米混悬液中加入冻干保护剂，真空冷冻干燥得到阿可拉定纳米晶体冻干粉
。
[0024]本处方工艺中所涉及的反溶剂法，稳定剂为卵磷脂
、
吐温
80、
维生素
E
聚乙二醇琥珀酸酯
(TPGS)、MEG、PVP
‑
K12、
白蛋白
、F68
中的一种，优选吐温
80、
白蛋白，更优选白蛋白
。
[0025]本处方工艺中所涉反溶剂法，有机溶剂为甲醇
、
乙醇
、
丙酮
、
乙醇和丙酮的组合，优选乙醇
、
丙酮
、
乙醇和丙酮的组合，更优选乙醇
、
乙醇和丙酮的组合，最优选乙醇和丙酮的组合
。
[0026]本处方工艺中所涉及的混合方法为含药有机相缓慢加入水相，在转速为
100
～
800rpm
条件下搅拌5～
20min。
[0027]本处方工艺中所涉及的稳定剂白蛋白的浓度为
0.1
％～1％
。
[0028]本处方工艺中所涉及的旋蒸温度为
35
～
40℃。
[0029]本处方工艺中所涉及阿可拉定浓度为5～
30mg/ml
，优选5～
20mg/ml。
[0030]本处方工艺中所涉及冻干保护剂为甘露醇
、
海藻糖
、
乳糖
、
葡萄糖
、
蔗糖
、
聚乙二醇
3350(PEG3350)、
白蛋白
。
优选甘露醇
、
白蛋白
、PEG3350
，更优选
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种阿可拉定纳米晶体的制备方法，其特征在于如下步骤：
(1)
配制含稳定剂的水溶液；
(2)
将阿可拉定加入含有稳定剂的水溶液中，进行分散；
(3)
将分散后的混合物进行纳米化，得到纳米混悬液；
(4)
在制得的纳米混悬液中加入冻干保护剂，真空冷冻干燥后得到阿可拉定纳米晶体冻干粉
。2.
根据权利要求1所述的阿可拉定纳米晶的制备方法，其特征为：本处方工艺中所涉及的稳定剂为卵磷脂
、
吐温
80、N
‑
甲基
‑
D
‑
葡萄糖胺
(MEG)、
聚维酮
K12(PVP
‑
K12)、
白蛋白
、
泊洛沙姆
188(F68)
中的一种，优选
F68
，吐温
80
，更优选
F68
；进一步选择
F68
的浓度为
0.1
％～1％；可以选择处方工艺中所涉及的水相为水
、
生理盐水
、
磷酸盐缓冲液中的一种，优选水
。3.
根据权利要求1所述的阿可拉定纳米晶的制备方法，其特征为：制备方法为反溶剂法
、
高压均质法
、
介质研磨法
。
优选反溶剂法
、
介质研磨法，更优选介质研磨法；可以选择介质研磨法所需
0.4
～
0.6mm
研磨珠为
4.5ml
，在转速为
300
～
1000rpm
条件下搅拌
0.5
～
2.5h。4.
根据权利要求3所述的阿可拉定纳米晶的制备方法，反溶剂法的步骤为：
(1)
配制含稳定剂的水溶液，制得水相；
(2)
将阿可拉定溶于有机溶剂，制得有机相；
(3)
将有机相缓慢加入水相中混合并持续搅拌，得到阿可拉定纳米混悬液；
(4)
用旋转蒸发仪将阿可拉定纳米混悬液中的有机溶剂去除
。(5)
将去除有机溶剂的纳米混悬液加入冻干保护剂，真空冷冻干燥得到阿可拉定纳米晶体冻干粉
。5.
根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：付信珍，刘珂，
申请(专利权)人：山东铂源生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：