一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法，该方法包括：将原料乙烯基核碱基衍生物和原料丙炔基硫缩醛化合物依次加入金

【技术实现步骤摘要】
一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学与医药
，具体涉及一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法
。

技术介绍

[0002]核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快
。
对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷类似物，具有环丙烷结构的核苷类似物
,
也因此成为颇有抗病毒潜能的先导化合物
(
参见
CN1780643A
及
US20110288053A1)。
但是此类药物还是普遍存在着不良反应多
、
生物利用度低
、
易产生耐药性
、
代谢快等问题
。
因此，对核苷类似物的各个部位进行改性以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义
。
[0003]乙烯基金属卡宾是一种重要的功能化金属卡宾活性种，由于其具有多样化的转化位点，提供了快捷且广泛的官能团化途径，因而在有机合成中有着广泛的应用
(
参见
ACS Catal.2023,13,132
‑
140
；
Chem Catal.,2022,2,563
‑
577)。
然而，目前常用的乙烯基金属卡宾前体带有难以离去取代基团
(
烷基
、
苯基
、
酯基
)
，导致后期不能应用于天然产物以及活性药物分子合成应用，或者合成步骤冗长
。
因此，开发一种具有容易离去取代基团的乙烯基金属卡宾前体具有重要意义
。
[0004]在各种环丙烷核苷合成方案中，利用过渡金属诱导分解重氮化合物是传统的
、
也是应用较为广泛的合成方法
(
参见
CN108314655A
及
Org.Lett.,2016,18,4344
‑
4347)。
但是，重氮化合物的不稳定性
、
爆炸性和毒性阻碍了其安全
、
可扩展的工业化的大规模应用
。
其次，传统方法利用
Simmons
‑
Smith
环丙烷反应来合成环丙烷核苷，合成路线步骤冗长
(11
‑
18
步反应
)(
参见
J.Org.Chem.,1997,62,1991
‑
1995
；
Tetrahedron Lett.,1995,36,3499
‑
3502)
，导致生产成本高
。
随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的环丙烷核苷的需求越来越大，因此，一种稳定性
、
操作安全和高效简洁的合成路线，来对环丙烷核苷进行合成的研究迫在眉睫，刻不容缓
。

技术实现思路

[0005]为了克服上述缺陷，本专利技术提供一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法，采用丙炔基硫缩醛化合物作为乙烯基金属卡宾前体，乙烯基核碱基衍生物为原料，在金
‑
氮杂环卡宾催化剂存在下，室温条件下反应得到二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物，将二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物进一步经加氢脱硫可以得到乙烯基环丙烷核苷类似物，再进一步经氧化
、
还原或脱保护，三步即可得到具有潜在生物活性的单羟甲基环丙烷核苷类似物
。
该方法为合成单羟甲基环丙烷核苷类似物提供了一种反应条件温和
、
底物安全
、
操作便捷和合成高效的途径
。
[0006]本专利技术所涉及的一种金
‑
氮杂环卡宾催化合成乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方
法，包括以下步骤：
[0007]称取适量金
‑
氮杂环卡宾催化剂和银盐，通入惰性保护气体，并在有机溶剂中搅拌反应一定时间
。
称取适量原料乙烯基化合物2和原料丙炔基硫缩醛化合物1溶于有机溶剂中，依次先后加入装有催化剂的反应体系中，在室温下反应一定时间
。
反应完成后，淬灭反应，进行反应后处理，使用柱层析分离再减压蒸馏去除溶剂，得到二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物
rac
‑3，计算产率
。
其反应方程式通式如下：
[0008][0009]式中
Y
为核碱基衍生物
,X
为二硫醚基；
[0010]进一步地，在上述方案中，所述的金
‑
氮杂环卡宾催化剂的结构为：
[0011][0012]进一步地，在上述方案中，所述的银盐为
AgSbF6、AgBF4、AgPF6、AgPF6、AgOTf
和
AgNTf2中的任意一种
。
[0013]进一步地，在上述方案中，所述的惰性保护气体为氮气
、
氩气和氦气中的任意一种或混合气体
。
[0014]进一步地，在上述方案中，所述的溶剂选自乙腈
、
四氢呋喃
、1,2
‑
二氯乙烷
、
二恶烷
、
二氯甲烷
、
硝基甲烷
、
乙醚或氯仿一种或混合有机溶剂
。
[0015]进一步地，在上述方案中，所述的丙炔基硫缩醛化合物1的结构
X
选自以下任一种取代基团：
C1
‑
10
环烷基
‑
(CH2)1‑
10
‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CH2CH3)
‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH(CH2CH3)CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)
‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、1,2
‑
取代苯基
1,3
‑
取代苯基
1,2
‑
二亚甲基取代苯基
1,3
‑
二亚甲基取代苯基
‑
CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2‑
、
或
‑
CH2CH2SCH2CH2SCH2CH2‑
。
[0016]进一步地，在上述方案中，所述的一种丙炔基硫缩醛化合物1是一种乙烯基金属卡宾前体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种单羟甲基环丙烷核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
称取适量金
‑
氮杂环卡宾催化剂和银盐，通入惰性保护气体，并在有机溶剂中搅拌反应一定时间；
(2)
称取适量原料乙烯基核碱基衍生物2和原料丙炔基硫缩醛化合物1溶于有机溶剂中，依次先后加入装有金
‑
氮杂环卡宾催化剂的反应体系中，在一定温度下反应一定时间；
(3)
反应完成后，淬灭反应，分离再减压蒸馏去除溶剂，得到二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物
rac
‑3，其反应方程式通式如下：式中
X
为二硫醚基，
Y
为核碱基衍生物；
(4)
脱硫得到乙烯基环丙烷核苷类似物
rac
‑4：
(5)
用臭氧氧化，再用
NaBH4还原，最后经脱保护得到单羟甲基环丙烷核苷类似物
rac
‑5：
2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中，所述金
‑
氮杂环卡宾催化剂的结构为：
3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中：所述银盐为
AgSbF6、AgBF4、AgPF6、AgPF6、AgOTf
和
AgNTf2中的任意一种；所述有机溶剂选自乙腈
、
四氢呋喃
、1,2
‑
二氯乙烷
、
二恶烷
、
二氯甲烷
、
硝基甲烷
、
乙醚或氯仿中的一种或几种
。4.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中所述二硫醚基选自以下任一种取代基团：
C1‑
10
环烷基
‑
(CH2)1‑
10
‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CH2CH3)
‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH(CH2CH3)CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)
‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、1,2
‑
取代苯基
1,3
‑
取
代苯基
1,2
‑
二亚甲基取代苯基
1,3
‑
二亚甲基取代苯基
‑
CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2‑
或
‑
CH2CH2SCH2CH2SCH2CH2‑
。5.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中所述丙炔基硫缩醛化合物1为一种乙烯基金属卡宾前体化合物，其制备方法包括：称取适量原料丙炔醛二乙基乙缩醛和原料二硫醇化合物溶于一定浓度的有机溶剂中，通入惰性保护气体，再加入催化当量的路易斯酸作为催化剂，在适宜温度下反应一定时间；反应完成后，淬灭反应，进行反应后处理，使用柱层析分离再减压蒸馏去除溶剂，得到丙炔基硫缩醛化合物
1。6.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(2)
中所述核碱基衍生物包括以下结构：
(1)
其中：
R1选自
‑
N(PG)2、
‑
NHPG、
氢
、
卤素
、
甲基
、
甲氧基
、
乙氧基或苯基，
R2选自卤素
、
氢
、
甲氧基
、
‑
NHPG
或
‑
N(PG)2，
PG
包括下列基团中的一种：叔丁氧羰基
、
苯甲酰基
、
苯氧乙酰基
、
乙酰基或9‑
芴基甲氧羰基；
(2)
其中：
R3选自
‑
N(Pg)2、
‑
NHPG、
氢
、
卤素
、
甲氧基
、
乙氧基或苯基；
(3)
其中，
R4选自氢
、
卤素或甲基；
(4)
其中：
R5选自氢
、
卤素
、
甲基或乙基，
R6选自氢
、
甲基
、
乙基
、
卤素
、
三氟甲基或乙酰氧基，
R7选自氢
、
甲基
、
叔丁氧羰基
、
苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁藤瑞，张振强，田乙然，童应成，皮晓琳，李鸿鹏，倪文若，芮杰慧，吴昊天，李新园，
申请(专利权)人：云南贵金属实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：