乙磺酸尼达尼布中间体制造技术

本发明专利技术属于药物分析技术领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布中间体

【技术实现步骤摘要】
乙磺酸尼达尼布中间体Z3中有关物质的分离检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布中间体
Z3中有关物质的分离检测方法
。

技术介绍

[0002]乙磺酸尼达尼布中间体
Z3(
简称
NIN
‑
Z3)
，化学名称为
(3E)
‑3‑
[
甲氧基
(
苯基
)
亚甲基
]‑2‑
氧代吲哚啉
‑6‑
羧酸甲酯，英文化学名为：
Methyl(3E)
‑3‑
(Methoxy(phenyl)methylene)
‑2‑
oxoindoline
‑6‑
carboxylate
，分子式为
C
18
H
15
NO4，分子量为
309.32
，
CAS
号为
1168150
‑
46
‑6，结构式如式Ⅰ所示
。
[0003][0004]NIN
‑
Z3是乙磺酸尼达尼布合成过程中的重要中间体，根据合成工艺路线，我们研究发现
NIN
‑
Z3中可能存在杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2和杂质
NIN
‑
Z
3d
。
该四种杂质的存在在一定程度上影响着
NIN
‑
Z3的质量，例如杂质
NIN
‑
Z2为卤代烃类遗传毒性杂质，需在中间体
Z3中进行检测，并控制其含量低于
0.1
％的水平
。
所以，为保证乙磺酸尼达尼布产品的质量，有必要对杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2和杂质
NIN
‑
Z
3d
进行控制
。
[0005]杂质
NIN
‑
SM1的结构式如式Ⅱ所示，杂质
NIN
‑
Z
2b
的结构式如式Ⅲ所示，杂质
NIN
‑
Z2的结构式如式Ⅳ所示，杂质
NIN
‑
Z
3d
的结构式如式
Ⅴ
所示
。
[0006][0007][0008]关于乙磺酸尼达尼布中有关物质的分析方法，现有技术多有报道，例如公开号为
CN108226314A、CN115888187A、CN106841495A、CN106748960A、CN114426512A
等专利技术专利，这些专利公开了不同于乙磺酸尼达尼布中多种杂质的分离检测方法，但不包括杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2和杂质
NIN
‑
Z
3d
，这些方法无法克服
NIN
‑
Z3溶液稳定性差，在液相系统中会出现降解平台峰的问题，所以难以实现上述四种杂质的有效测定
。

技术实现思路

[0009]基于此，本专利技术的目的之一在于提供一种利用高效液相色谱法分离乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及其有关物质的方法，该方法灵敏度高
、
专属性强，为乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及其四种组分的定性和定量提供了技术支持
。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]利用高效液相色谱法分离乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及其有关物质的方法，所述有关物质包括杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2中的任一种或多种，以及杂质
NIN
‑
Z
3d
；所述高效液相色谱法为：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；流动相包括流动相
A
和流动相
B
，所述流动相
A
为磷酸二氢钾缓冲溶液，流动相
B
为乙腈；通过梯度洗脱将乙磺酸尼达尼布中间体
Z3与所示有关物质进行分离；所述乙磺酸尼达尼布中间体
Z3的结构式如式Ⅰ所示，所述杂质
NIN
‑
SM1的结构式如式Ⅱ所示，所述杂质
NIN
‑
Z
2b
的结构式如式Ⅲ所示，所述杂质
NIN
‑
Z2的结构式如式Ⅳ所示，所述杂质
NIN
‑
Z
3d
的结构式如式
Ⅴ
所示；
[0012][0013][0014]进一步，洗脱顺序由先到后依次为杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
3d
、NIN
‑
Z3、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2。
[0015]进一步，所述方法可在
32min
内实现杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
3d
、NIN
‑
Z3、
杂质
NIN
‑
Z
2b
和杂质
NIN
‑
Z2的同时分离和检测
。
[0016]进一步，所述梯度洗脱程序设置如下：
[0017]在0分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51
；
[0018]在8分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51
；
[0019]在
15
分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
利用高效液相色谱法分离乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及其有关物质的方法，其特征在于，所述有关物质包括杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2中的任一种或多种，以及杂质
NIN
‑
Z
3d
；所述高效液相色谱法为：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；流动相包括流动相
A
和流动相
B
，所述流动相
A
为磷酸二氢钾缓冲溶液，流动相
B
为乙腈；通过梯度洗脱将乙磺酸尼达尼布中间体
Z3与所示有关物质进行分离；所述乙磺酸尼达尼布中间体
Z3的结构式如式Ⅰ所示，所述杂质
NIN
‑
SM1的结构式如式Ⅱ所示，所述杂质
NIN
‑
Z
2b
的结构式如式Ⅲ所示，所述杂质
NIN
‑
Z2的结构式如式Ⅳ所示，所述杂质
NIN
‑
Z
3d
的结构式如式
Ⅴ
所示；
2.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序设置如下：在0分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51
；在8分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51
；在
15
分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
34
～
36
：
64
～
66
；在
23
分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
34
～
36
：
64
～
66
；在
24
分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51
；在
32
分钟，所述流动相
A
和所述流动相
B
的体积比为
49
～
51
：
49
～
51。3.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相
A
的
pH
值为
2.8
～
3.2
，所述磷酸二氢钾缓冲溶液的浓度为
0.01mol/L
～
0.05mol/L。4.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相流速为
0.9ml/min
‑
1.1ml/min
，所述色谱柱柱温为
18℃
‑
22℃
；自动进样器温度
≤5℃。
5.
基于权利要求1‑4任一项所述的方法检测乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及其有关物质的含量的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)
分离：利用权利要求1‑4任一项所述的方法分离所述乙磺酸尼达尼布中间体
Z3及所述有关物质；
(2)
检测：分离后进入检测波长为
225nm
的检测器进行检测，得到色谱图；
(3)
含量计算：根据测得的色谱图，采用加校正因子的自身对照法利用峰面积计算各组分含量
。6.
根据权利要求5所述的方法，其特征在于，保留时间由短到长依次为：杂质
NIN
‑
SM1、
杂质
NIN
‑
Z
3d
、
乙磺酸尼达尼布中间体
Z3、
杂质
NIN
‑
Z
2b
、
杂质
NIN
‑
Z2。7.
根据权利要求5所述的方法，其特征在于，色谱柱规格为
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈静，周书荣，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：