一种制造技术

本申请提供了一种

【技术实现步骤摘要】
一种LFA
‑
1抑制剂的制备方法


[0001]本申请涉及有机合成
，特别是涉及一种式
(IX)
所示化合物或其盐及其用途
、
眼科组合物
。

技术介绍

[0002]靶受体的淋巴细胞功能相关抗原
‑
1(LFA
‑
1)(
α
L
β2，
CD11a/CD18)
是迄今为止具有
24 个已知成员的整联蛋白超家族的成员，是涉及炎症
、
免疫介导和感染性疾病的受体，并且在某些恶性疾病中过表达
。
这些疾病通常是通常需要终身治疗的严重的慢性疾病，例如干眼综合征，如得不到恰当的诊断和治疗，可能会导致进一步的并发症如感染
、
眼表面角质化
、
角膜溃疡和结膜鳞状化等
。
从临床角度来看，仍然需求有效的
LFA
‑1抑制剂，以预防病症或控制疾病
。

技术实现思路

[0003]本申请实施例的目的在于提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
(IX)
所示化合物或其盐：
2.
根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述的盐为所述式
(IX)
所示化合物的钠盐
、
钙盐
、
镁盐或钾盐
。3.
根据权利要求1所述的式
(IX)
所示化合物或其盐用作
LFA
‑1抑制剂的用途
。4.
一种眼科组合物，其包括根据权利要求1所述的式
(IX)
所示化合物以及药学上可接受的盐
。5.
一种式
(IX)
所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)
式
(V)
所示化合物和式
(VI)
所示化合物经缩合反应得到式
(VII)
所示化合物；或者，
(1
’
a)
式
(II)
所示化合物和式
(VIII)
所示化合物经偶联反应得到式
(VII
’
)
所示化合物，
(1
’
b)
所述式
(VII
’
)
所示化合物经还原反应得到式
(VII)
所示化合物；
(2)
所述式
(VII)
所示化合物经脱保护反应得到式
(IX)
所示化合物；其中，
PG
为羟基保护基团，所述羟基保护基团选自以下化合物形成的取代基中的一种：
C2
‑
C8
的烷基
、C6
‑
C12
的芳基
、C1
‑
C8
的硅烷；
R3选自氢
、C1
‑
C8
的烷基或
C6
‑
C18
的芳基
。6.
一种式
(I)
所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)
式
(V)
所示化合物和式
(VI)
所示化合物经缩合反应得到式
(VII)
所示化合物；或者，
(1
’
a)
式
(II)
所示化合物和式
(VIII)
所示化合物经偶联反应得到式
(VII
’
)
所示化合物，
(1
’
b)
所述式
(VII
’
)
所示化合物经还原反应得到式
(VII)
所示化合物；
(2)
所述式
(VII)
所示化合物经脱保护反应得到式
(IX)
所示化合物；
(3)
所述式
(IX)
所示化合物经成盐反应得到所述式
(I)
所示化合物；
其中，
PG
为羟基保护基团，所述羟基保护基团选自以下化合物形成的取代基中的一种：
C2
‑
C8
的烷基
、C6
‑
C12
的芳基
、C1
‑
C8
的硅烷；
R3选自氢
、C1
‑
C8
的烷基或
C6
‑
C18
的芳基
。7.
根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，步骤
(1)
包括以下步骤：将所述式
(V)
所示化合物
、
第一叔胺
、
第一耦合剂混合，反应
0.5h
‑
2h
后加入所述式
(VI)
所示化合物反应
2h
‑
3h
，分离得到所述式
(VII)
所示化合物；所述第一叔胺选自
N,N
‑
二异丙基乙胺
、N
‑
甲基哌啶
、N
‑
甲基吗啉
、
三乙胺中的任一种，所述第一耦合剂选自2‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑
)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯
、2
‑
(
苯并三氮唑
)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯
、
六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷
、
六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三二甲胺基磷
、
三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
、
二环己基碳二亚胺
、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基
)
碳化二亚胺盐酸盐
、
丙基磷酸酐中的任一种，所述式
(V)
所示化合物
、
所述第一叔胺
、
所述第一耦合剂和所述式
(VI)
所示化合物的摩尔比为
1:(3
‑
10):(0.8
‑
1.5):(0.9
‑
1.2)。8.
根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，步骤
(1
’
a)
包括以下步骤：将所述式
(II)
所示化合物
、
所述式
(VIII)
所示化合物
、N,N
‑
二异丙基乙胺
、
第一催化剂混合，在保护气体的环境下，升温至
80℃
至
110℃
反应
10h
‑
24h
，分离得到所述式
(VII
’
)
所示化合物；所述第一催化剂选自
1,1'
‑
双
(
二苯基膦
)
二茂铁
]
二氯化钯
、
醋酸钯
、
氯化钯
、
二亚苄基丙酮钯
、
二氯
[1,1'
‑
二
(
二苯基膦
)
二茂铁
]
钯
、
二氯
[
二
(
三苯基膦
)]
钯中的任一种，所述式
(II)
所示化合物和所述式
(VIII)
所示化合物的摩尔比为
1:(1
‑
1.5)
，所述式
(II)
所示化合物
、N,N
‑
二异丙基乙胺和第一催化剂的摩尔比为
1:(1
‑
8):(0.001
‑
1)。9.
根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，步骤
(1
’
b)
包括以下步骤：在
20℃
至
100℃
下，氮气气氛中，将所述式
(VII
’
)
所示化合物
、
第三碱剂
、
第二催化剂
、
第一还原剂混合后反应
10h
‑
25h
，分离得到所述式
(VII)
所示化合物；所述第二催化剂选自碘化亚铜
、
溴化亚铜
、
氯化亚铜
、
氰化亚铜中的至少一种，所述第三碱剂选自碳酸钾
、
碳酸钠
、
碳酸铯
、
碳酸氢钠
、
碳酸氢钾中的至少一种，所述第一还原剂选自联硼酸片哪醇酯
、
联硼酸
、
片哪醇硼烷
、
儿茶酚硼烷的至少一种，所述式
(VII
’
)
所示化合物
、
第三碱剂
、
第二催化剂和所述第一还原剂的摩尔比为1：
(0.1
‑
5)
：
(20
‑
40):(1
‑
5)。10.
根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，
步骤
(2)
包括以下步骤：将所述式
(VII)
所示化合物降温至
‑
70℃
至
‑
80℃
，滴加三溴化硼，反应
4h
‑
5h
，升温至
‑
30℃
至
‑
35℃
反应
2h
‑
3h
后，倒入饱和的碳酸盐的水溶液中，控制反应温度为
0℃
至
10℃
，加入盐酸水溶液调节
pH
为5‑6，分离得到式
(IX)
所示化合物；所述碳酸盐选自碳酸氢钾
、
碳酸钾
、
碳酸氢钠
、
碳酸钠中的至少一种，所述式
(VII)
所示化合物和所述三溴化硼的摩尔比为
1:(5
‑
15)
；或者，步骤
(2)
包括以下步骤：在氢气气氛下加入式
(VII)
所示化合物
、
盐酸和第三催化剂，反应
10h
‑
24h
，分离得到式
(IX)
所示化合物；所述第三催化剂选自钯炭
、
铂炭
、
铑炭
、
钌炭
、
雷尼镍中的至少一种，所述式
(VII)
所示化合物
、
盐酸和所述第三催化剂的摩尔比为
1:(0.1
‑
10):(0.001
‑
1)。11.
根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤
(3)
包括以下步骤：控制温度小于或等于
35℃
，向所述式
(IX)
所示化合物中加入氢氧化钠水溶液，调节至
pH
为
7.8
‑
8.3
，分离得到式
(I)
所示化合物；或者，步骤
(3)
包括以下步骤：控制温度为
50℃
至
70℃
，向所述式
(IX)
所示化合物中滴加甲醇钠，反应
2h
‑
3h
后，在
0℃
至
5℃
下反应
1h
‑
2h
，分离得到式
(I)
所示化合物；所述式
(IX)
所示化合物和所述甲醇钠的摩尔比为
1:(0.8
‑
1.2)。12.
根据权利要求5或6所述的制备方法，其还包括以下步骤：
(4)
式
(II)
所示化合物与式
(III)
所示化合物经偶联反应得到式
(IV)
所示化合物；
(5)
所述式
(IV)
所示化合物经氢化反应反应得到式
(IV
’
)
所示化合物；
(6)
所述式
(IV
’
)
所示化合物经水解反应得到所述式
(V)
所示化合物；其中，
R1选自卤素或
C2
‑
C6
的磺酸酯化合物形成的取代基；
R2选自
C1
‑
C8
的烷基或
C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旺，刘劲强，章志高，韩巧，唐志勇，丁悦，
申请(专利权)人：维眸生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：