一种含磷化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：

A Phosphorus Compound and Its Preparation and Application

The invention provides a phosphorus-containing compound, which is characterized by a compound shown in the following structure:

【技术实现步骤摘要】
一种含磷化合物及其制备和应用
本专利技术涉及医药化学领域，具体地，涉及一种含磷化合物及其制备方法和在治疗干眼症上的应用。
技术介绍
眼泪给眼睛持久的润湿和润滑，是维持视力和眼睛舒适度的关键。眼泪由水、油脂、粘液、抗体和一些特定蛋白质(用于抵抗感染)的组成。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时，人会感觉眼干。干眼综合征为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可能感觉到眼睛疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、环境、药物、手术，和全身疾病如自身免疫系统疾病、糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤等。干眼病如得不到恰当的诊断和治疗可能会导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化等。故而，干眼症是困扰5-10％人口的很大的疾病，特别是长期工作于计算机前，及中年以后的人群。现今眼科医生门诊超过30％是干眼症病人。中国尽管干眼症患者众多，但迄今没有被批准用于治疗干眼症的药物。病人只能已人造眼泪得到暂时的缓解。因此，急需治疗干眼症的药物。干眼症的发病率和年龄与呈正比，50岁以上人群约20％有不同程度的干眼症；性别也影响干眼症，女性，特别是高龄女性患干眼症远高于男性，这可能和性荷尔蒙的分泌有关；白领工作人员长时间在空调环境下，另外长时间使用屏幕也造成该人群干眼症发病率高。干眼症是一连续的病理过程，病情由轻到重连续发展，且轻、中、重度之间无明显的分界线。尽管干眼症病因复杂，研究发现各种原因引发的干眼症的病理类似：免疫细胞侵润眼睛表面组织引发慢性炎症，造成眼表伤害。目前，欧美市场有两个药物被批准：(1)环孢素A悬浮液。该药是很强大免疫系统抑制药，因此有可能造成对免疫系统的伤害。同时，因为其是悬浮液，存在长期存放稳定性，以及使用时对病人眼睛刺激等问题；(2)Lifitigrast,该药2016年12月或得美国FDA批准，是免疫细胞迁徙抑制剂，通过阻止免疫细胞进入炎症部位达到治疗效果；但该药亲脂性很高，而且在临床上对>50％的病人没有效果。
技术实现思路
本专利技术为新型的免疫细胞迁徙抑制剂。有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。本专利技术提供的一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：R1选自烷基、芳基、苄基及其衍生物；R1中烷基选自如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、己基、环己基等碳原子数为1-12的支链、支链或环烷基；芳基选自如：苯基、萘基、喹啉基，或苯环上任一或任几个碳为碳原子数为1-3的烷基/苯基/卤素/硝基/氨基/磺酰基/氨基/碳原子数为1-3的烷氧基取代的苯基、萘基或喹啉基；苄基选自如：苯环上任一或任几个碳为碳原子数为1-3的烷基/苯基/卤素/硝基/氨基/磺酰基/碳原子数为1-3的烷基取代的苄基；R2选自羟基、烷基、氢、烷氧基、胺基、烷胺基；R2中烷基选自如：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、己基、环己基等碳原子数为1-12的支链、支链或环烷基；烷氧基选自如：甲氧基、乙氧基等碳原子数为1-12的支链、支链或环烷氧基；n选自0或1；X选自碳、氧、氮；在X中，当其为碳时，此处可以为(-CH2-)，或(-C(R1R2)-,其中，R1、R2可以为相同或不相同的任意取代基团，如：氢、甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团，羟基，烷氧基，卤素等；)在X中，当其为氮时，此处可以为(-NH-)，或(-N(RN)-，其中，RN可以为任意取代基团，如：甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团等；)Z选自碳、氧、硫、氮；在Z中，当其为碳时，此处可以为羰基(-(C＝O)-)、烷基(-CnH2n-，其中，n为10以下的自然数)、或(-C(R1R2)-、支链烷基，其中，R1、R2可以为相同或不相同的任意取代基团，如：氢、甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团，羟基，烷氧基，卤素等；)在Z中，当其为氮时，此处可以为(-NH-)，或(-N(RN)-，其中，RN可以为任意取代基团，如：甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团等；)R3为苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、芳基；Y选自碳、氧、氮；在Y中，当其为碳时，此处可以为(-CH2-)，或(-C(R1R2)-,其中，R1、R2可以为相同或不相同的任意取代基团，如：氢、甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团，卤素等；)在Y中，当其为氮时，此处可以为(-NH-)，或(-N(RN)-，其中，RN可以为任意取代基团，如：甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团等)；R4选自烷基、烷氧基、芳基、苄基及其衍生物；R5选自氢、烷基、芳基、苄基及其衍生物；G1和G2所代表的取代基团呈间位、对位或邻位的设置于苯环上。进一步地，本专利技术提供的一种含磷化合物，还具有这样的特点：即、上述芳基选自苯基及其衍生物、萘基及其衍生物、N杂或O杂环苯基及其衍生物、N杂或O杂环萘基及其衍生物；其中，上述衍生物指在芳香环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、芳基、烷基磺酰基、苯基磺酰基。进一步地，本专利技术提供的一种含磷化合物，还具有这样的特点：即、上X选自氨(-NH-)、胺(-N(R3)-)；上述Y选自(-NH-)、胺(-N(RN)-)、铵(-N+(R4R5)-,其中，RN可以为任意取代基团，如：甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团等)，R4、R5可以为相同或不相同的任意取代基团，如：甲基、乙基等烷基，苯基、苄基等芳香基团等，与N+配位的阴离子可选自卤素)。进一步地，本专利技术提供的一种含磷化合物，还具有这样的特点：即、上述R4选自如下结构所示的基团：n选自0-5的整数；上述A选自硫、碳、氮、氧；上述R42选自芳基、烷基、烷基氨基、烷基磺酰胺基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；其中，上述芳基选自6-12元的芳香基及其衍生物、5-12元的芳香环上，任一或任几个碳原子为氧、氮、硫替代的杂芳基；其中，上述衍生物指在芳香环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基。上述杂芳基上还可以具有-N-R422的结构；上述R422为磺酰基、烷基磺酰基、烷基、羟基；上述环烷基为3-12元的环烷基；上述取代的环烷基为环上任一或任几取代的磺酰基、烷基磺酰基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基；上述杂环烷基为3-12元的杂环烷基上，任一或任几个碳原子为氧、氮、硫替代；上述杂环烷基上的碳原子还可以为C＝O基和/或SO和/或SO2基替代；上述取代的杂环烷基为环上任一或任几磺酰基、烷基磺酰基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、羰基取代的氮杂、氧杂或硫杂的四元、五元、六元或七元环的环烷基；上述取代的杂环烷基上还可以具有-N-R422的结构；上述R422为磺酰基、烷基磺酰基、烷基、羟基；上述R42还可以选自如下结构的基团：上述R43、R44为相同或不相同的烷基、羟基、羟基取代的碳原子数不大于5的烷基；G3为3-12元的环；上述G3的环上的碳原子还可以部分的为氧、硫、氮、C＝O或SO2替代；上述R45为G3环上一个或几个取代的烷基、羟基、烷氧基、氨基。进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：

【技术特征摘要】
2017.06.27 CN 20171050265331.一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：R1选自烷基、芳基、苄基及其衍生物；R2选自羟基、烷基、氢、烷氧基、胺基，烷胺基；n选自0和1；X选自碳、氧、氮；Z选自羰基、烷基、支链烷基、磺酰基、氮、氧、硫；R3为苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、芳基；Y选自碳、氧、氮；R4选自烷基、芳基、苄基及其衍生物；R5选自氢、烷基、芳基、苄基及其衍生物；G1和G2所代表的取代基团呈间位、对位或邻位的设置于苯环上。2.如权利要求1所述的一种含磷化合物，其特征在于：所述芳基选自苯基及其衍生物、萘基及其衍生物、N杂或O杂环苯基及其衍生物、N杂或O杂环萘基及其衍生物；其中，所述衍生物指在苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、芳基、烷基磺酰基、苯基磺酰基。3.如权利要求1所述的一种含磷化合物，其特征在于：所述R4选自如下结构所示的基团：n选自0-5的整数；所述A选自硫、碳、氮、氧；所述R42选自芳基、烷基、烷基氨基、烷基磺酰胺基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；其中，所述芳基选自6-12元的芳香基及其衍生物、5-12元的芳香环上，任一或任几个碳原子为氧、氮、硫替代的杂芳基；其中，所述衍生物指在芳香环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基。所述杂芳基上还可以具有-N-R422的结构；所述R422为磺酰基、烷基磺酰基、烷基、羟基；所述环烷基为3-12元的环烷基；所述取代的环烷基为环上任一或任几取代的磺酰基、烷基磺酰基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基；所述杂环烷基为3-12元的杂环烷基上，任一或任几个碳原子为氧、氮、硫替代；所述杂环烷基上的碳原子还可以为C＝O基和/或SO和/或SO2基替代；所述取代的杂环烷基为环上任一或任几磺酰基、烷基磺酰基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、羰基取代的氮杂、氧杂或硫杂的四元、五元、六元或七元环的环烷基；所述取代的杂环烷基上还可以具有-N-R422的结构；所述R422为磺酰基、烷基磺酰基、烷基、羟基；所述R42还可以选自如下结构的基团：所述R43、R44为相同或不相同的烷基、羟基、羟基取代的碳原子数不大于5的烷基；G3为3-12元的环；所述G3的环上的碳原子还可以部分的为氧、硫、氮、C＝O或SO2替代；所述R45为G3环上一个或几个取代的烷基、羟基、烷氧基、氨基。4.如权利要求1所述的一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：其中，所述C1和C2之间的碳键为单键、双键或三键。5.如权利要求4所述的一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：R11选自苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基；R2选自羟基、烷基、烷氧基；R3为苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、芳基；Y1选自氢、烷基；R41选自苯环上任一或任几取代的氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基；R5选自氢、烷基、芳基、苄基及其衍生物。6.如权利要求5所述的一种含磷化合物，其特征在于，为如下结构所...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旺，丁悦，姜浩，陈福利，汪江峰，吴兴龙，李存飞，杨立国，胡彪，姜启阳，安治星，党奎峰，
申请(专利权)人：维眸生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31