抗制造技术

本公开提供了针对

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗VISTA抗体及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求
2021
年2月
18
日提交的美国临时申请号
63/150,995
的优先权
。
上述申请的全部内容通过引用明确并入本文
。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，该序列表已以
ASCII
格式以电子方式提交并且据此通过引用整体并入
。
所述
ASCII
副本创建于
2022
年2月1日，被命名为
136589
‑
00120_SL.txt
，并且大小为
784,935
字节
。


[0005]本公开提供了针对
T
细胞活化
V
结构域含
Ig
抑制因子
(V
‑
domain Ig
‑
containing Suppressor of T cell Activation
；
VISTA)
的抗体以及包含此类抗体的组合物
。
还提供了使用与
VISTA
特异性结合的抗体来治疗疾病
(
例如治疗癌症
、
自身免疫性疾病和感染，例如细菌和真菌感染
)
的方法
。

技术介绍

[0006]VISTA
是
B7<br/>家族的一种免疫抑制性细胞表面蛋白，与程序性死亡配体
1(PD
‑
L1)
呈现出相似性
。VISTA
既作为抗原呈递细胞的配体又作为
T
细胞的受体起作用
(
等人
,Oncoimmunology.2017
；
6(4):e1293215(2017))。VISTA
主要在造血组织
(
例如，脾脏
、
胸腺和骨髓
)
以及在骨髓细胞
、
嗜中性粒细胞
、
自然杀伤
(NK)
细胞和调节性
T
细胞
(Treg)
上表达
(Wang
等人
,J.Exp.Med.
第
208
卷
,
第3期
,577
‑
592)。
[0007]特别地，
VISTA
在其介导免疫抑制的肿瘤微环境中在骨髓衍生的抑制细胞
(MDSC)
和
Treg
上高度表达
。
特别地，
VISTA
通过抑制
T
细胞受体活化来抑制
T
细胞应答，导致细胞周期停滞，但不会导致细胞凋亡
(Wang
等人
,J.Exp.Med.
第
208
卷
,
第3期
,577
‑
592)。VISTA
在“冷肿瘤”(
未被
T
细胞浸润的肿瘤
)
中高度表达，并且高
VISTA
表达与癌症患者
(
例如，胰腺癌
)
的生存率低相关
(Blando
等人
,2019,Proc Nat Acad Sci.116(5):1692
‑
97)。VISTA
表达已被证明在用检查点抑制剂疗法治疗后会在前列腺癌和黑素瘤中增加，表明存在潜在的耐药机制
(Kakavand
等人
,2017,Modern Pathology 30:1666
‑
1676
；
Gao
等人
,2017
年5月
,Nat Med.
；
23(5):551
‑
555)。
[0008]对于抗体工程化，不同的同种型和亚类对于抗体优化和功能是很重要的，因为序列变异发生在决定新生儿
Fc
受体
(FcRn)、Fc
α
受体
、Fc
γ
受体和补体蛋白
C1q
的亲和力和特异性的位点
(Woof,J.M.
和
Burton,D.R.Nat.Rev.Immunol.4(2004)89
‑
99)。
有5种
Fc
γ
受体
(Fc
γ
R)
在与
IgG
结合时活化效应细胞
。
在活化受体中，有
Fc
γ
RI、Fc
γ
RIIa、Fc
γ
RIIc、Fc
γ
RIIIa
和
Fc
γ
RIIIb(Nimmerjahn,F.
和
Revetch,J.V.Nat.Rev.Immunol.8(2008)34
‑
47)。
有一种抑制性
Fc
γ
受体
Fc
γ
RIIb。Fc
γ
R
是多态性的，其中某些等位基因比其他等位基因对
Fc
表现出更高的亲和力
。
与这些受体结合的抗体可以促进效应细胞募集到受调理的靶细胞或受调理的病原体以进行清除
(Nimmerjahn,F.
和
Revetch,J.V.Nat.Rev.Immunol.8(2008)
34
‑
47)。
因此，抗体的
Fc
和铰链区的序列变化和翻译后修饰允许人们操纵给定抗体或抗体样蛋白的效应子功能和循环
(Presta,L.G.Curr.Opin.Immunol.20(2008)460
‑
470)。
除了序列变异之外，
Fc
区还在残基
297
处含有
N
连接的糖基化位点，所述残基对于
Fc
结构和功能是很重要的
(Dwek,R.R.
等人
,J.Anat.187(1995)279
‑
292)。
已经描述了与
Fc
γ
受体的结合减少并且
Fc
γ
受体介导的活性降低的突变
Fc
区
(
美国专利号
10,053,513B2)。
[0009]抗体消除主要通过胞饮作用或受体介导的内吞作用过程摄取后溶酶体降解为氨基酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种与
T
细胞活化
V
结构域含
Ig
抑制因子
(VISTA)
结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段在
pH 6.0
和
pH 7.4
下阻断所有五种配体与
VISTA
的结合，其中所述五种已知的
VISTA
配体是
VSIG
‑
3(V
‑
set
和含免疫球蛋白结构域
3)、VSIG
‑
8(V
‑
set
和含免疫球蛋白结构域
8)、PSGL
‑
1(P
选择素糖蛋白配体
‑
1)、LRIG1(
富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域
1)
和
VISTA
；并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区
(VH)
和轻链可变区
(VL)。2.
一种与
T
细胞活化
V
结构域含
Ig
抑制因子
(VISTA)
结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区
(VH)
和轻链可变区
(VL)
，其中所述
VH
包含与
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个具有至少
90
％
、91
％
、92
％
、93
％
、94
％
、95
％
、96
％
、97
％
、98
％或
99
％同一性的序列，包含
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个或者由
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个组成，并且其中所述
VL
包含与
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个具有至少
90
％
、91
％
、92
％
、93
％
、94
％
、95
％
、96
％
、97
％
、98
％或
99
％同一性的序列，包含
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个或者由
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个组成
。3.
如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含以下的
VH CDR1
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:247
‑
253
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:284
‑
291
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:318
‑
325
中的任一个，以下的
VH CDR2
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:254
‑
265
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:292
‑
298
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:326
‑
339
中的任一个，以下的
VH CDR3
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:266
‑
283
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:299
‑
317
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:340
‑
359
中的任一个，以下的
VL CDR1
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:111
‑
122
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:152
‑
162
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:188
‑
196
或
576
‑
578
中的任一个，以下的
VL CDR2
：如
Kabat
编号系统所定义的
123
‑
131
和
575
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:163
‑
167
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:197
‑
206
中的任一个，以及以下的
VL CDR3
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:132
‑
151
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:168
‑
186
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:207
‑
226
中的任一个
。4.
一种与
VISTA
结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含
VH
和
VL
，其中所述
VH
包含：以下的
VH CDR1
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:247
‑
253
中的任一个；如
IMGT
编
号系统所定义的
SEQ ID NO:284
‑
291
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:318
‑
325
中的任一个，以下的
VH CDR2
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:254
‑
265
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:292
‑
298
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:326
‑
339
中的任一个，以下的
VH CDR3
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:266
‑
283
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:299
‑
317
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:340
‑
359
中的任一个，并且其中所述
VL
包含：以下的
VL CDR1
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:111
‑
122
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:152
‑
162
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:188
‑
196
或
576
‑
578
中的任一个，以下的
VL CDR2
：如
Kabat
编号系统所定义的
123
‑
131
和
575
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:163
‑
167
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:197
‑
206
中的任一个，以及以下的
VL CDR3
：如
Kabat
编号系统所定义的
SEQ ID NO:132
‑
151
中的任一个；如
IMGT
编号系统所定义的
SEQ ID NO:168
‑
186
中的任一个；或者如
Paratome
编号系统所定义的
SEQ ID NO:207
‑
226
中的任一个
。5.
如权利要求1或权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述
VH
包含与
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个具有至少
90
％
、91
％
、92
％
、93
％
、94
％
、95
％
、96
％
、97
％
、98
％或
99
％同一性的序列，包含
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个或者由
SEQ ID NO:584
‑
597、227
‑
246
和
383
‑
386
中的任一个组成，并且其中所述
VL
包含与
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个具有至少
90
％
、91
％
、92
％
、93
％
、94
％
、95
％
、96
％
、97
％
、98
％或
99
％同一性的序列，包含
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个或者由
SEQ ID NO:84
‑
110
中的任一个组成
。6.
如权利要求3或权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:247
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:254
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:266
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:111
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:123
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:132
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:284
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:292
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:299
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:152
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:163
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:168
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:318
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:326
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:340
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:188
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:197
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:207
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:248
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:255
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:267
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:112
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:124
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:133
；
所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:285
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:293
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:300
，并且所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:153
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:164
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:169
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:319
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:327
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:341
，并且所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:189
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:198
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:208
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:249
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:256
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:268
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:113
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:125
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:134
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:286
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:294
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:301
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:154
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:165
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:170
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:320
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:328
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:342
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:190
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:199
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:209
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:250
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:257
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:269
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:114
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:126
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:135
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:287
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:295
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:302
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:155
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:165
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:171
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:321
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:329
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:343
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:191
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:200
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:210
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:251
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:258
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:270
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:115
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:127
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:136
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:288
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:295
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:303
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:156
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:166
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ IDNO:172
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:322
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:330
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:344
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:192
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:201
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:211
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:248
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:259
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:271
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:116
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:126
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:137
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:285
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:296
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:304
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:157
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:165
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:173
；或者
所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:319
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:331
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:345
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:193
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:200
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:212。7.
如权利要求3或权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:284
或
SEQ ID NO:318
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:292
或
SEQ ID NO:326
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:299
或
SEQ ID NO:340
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:152
或
SEQ ID NO 188
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:163
或
SEQ ID NO:197
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:168
或
SEQ ID NO:207
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:285
或
SEQ ID NO:319
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:293
或
SEQ ID NO:327
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:300
或
SEQ ID NO:341
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:153
或
SEQ ID NO 189
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164
或
SEQ ID NO:198
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:169
或
SEQ ID NO:208
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:286
或
SEQ ID NO:320
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:294
或
SEQ ID NO:328
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:301
或
SEQ ID NO:342
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:154
或
SEQ ID NO 190
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:165
或
SEQ ID NO:199
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:170
或
SEQ ID NO:209
；所述
VH1 CDR1
包含
SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:287
或
SEQ ID NO:321
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:295
或
SEQ ID NO:332
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:269、SEQ ID NO:302
或
SEQ ID NO:346
，
195
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:155
或
SEQ ID NO 191
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:165
或
SEQ ID NO:200
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:171
或
SEQ ID NO:210
；所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:288
或
SEQ ID NO:322
，所述
VH CDR2
包含
SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:295
或
SEQ ID NO:333
，所述
VH CDR3
包含
SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:303
或
SEQ ID NO:344
，所述
VL CDR1
包含
SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:156
或
SEQ ID NO 192
，所述
VL CDR2
包含
SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:166
或
SEQ ID NO:201
，并且所述
VL CDR3
包含
SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:172
或
SEQ ID NO:211
；或者所述
VH CDR1
包含
SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:185
或
SEQ ID NO:319
，所述
VH CDR2

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：奇尼塔公司，
类型：发明
国别省市：