N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-制造技术

本发明专利技术提供了

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N
‑
{3
‑
[(1S)
‑1‑
{[6
‑
(3
，4‑
二甲氧基苯基)吡嗪
‑2‑
基]氨基}乙基]苯基}
‑5‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺的结晶形式及相关产品和方法


[0001]本专利技术涉及
N
‑
{3
‑
[(1S)
‑1‑
{[6
‑
(3
，4‑
二甲氧基苯基
)
吡嗪
‑2‑
基
]氨基
}
乙基
]苯基
}
‑5‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺的结晶形式，以及包含此类结晶形式的产品，以及它们的应用和制备的相关方法
。

技术介绍

[0002]受体酪氨酸激酶是调节细胞的再生
、
重塑
、
发育和分化的跨膜多肽
。
在受体酪氨酸激酶中，血小板衍生生长因子受体
(PDGFR)
与肺部疾病
、
组织纤维化和实体瘤有关
。
[0003]在肺部疾病中，肺高血压
(PH)
是与高发病率和死亡率相关的肺脉管系统的罕见病症
。
该疾病的病理特征包括血管生成紊乱的丛状病变和异常的新内膜细胞增殖，这些病理特征阻碍血液流过肺小动脉
。
已知的激酶受体抑制剂r/>(
特别是已知的
PDGFR
抑制剂
)
不是口服可用的，与可促成
PH
发展的脱靶效应相关，并且
/
或者与剂量限制性副作用相关
。
因此，需要可抑制
PDGFR
α
和
/
或
PDGFR
β
的药剂，其具有优于已知涉及剂量限制性副作用的其他激酶
(
例如，
cKit、FLT3
和
VEGFR2)
的改善的效力和选择性
。
[0004]N
‑
{3
‑
[(1S)
‑1‑
{[6
‑
(3
，4‑
二甲氧基苯基
)
吡嗪
‑2‑
基
]氨基
}
乙基
]苯基
}
‑5‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺，也称为
GB002
或塞拉鲁替尼
(Seralutinib)(
在下文中称为
″
化合物1″
)
，是高效和选择性的
PDGFR
α
和
PDGFR
β
信号传导抑制剂
。
化合物1作为肺动脉高血压
(PAH)
的吸入治疗正在临床开发中
。
化合物1的无定形形式已经描述于美国专利号
9,815,815
和
10,231,966
中，并且其喷雾干燥的粉末制剂描述于美国专利号
9,925,184
中
。
化合物1具有以下结构：
[0005][0006]考虑到化合物1的临床前景，需要新的
、
改进的和
/
或增强形式的化合物1，特别是在适于通过吸入而递送的药物产品的情况下，以及需要包含化合物1的组合物和涉及其制造和使用的方法
。
本专利技术满足这些和相关的需要，如以下详细描述和附图所证明的
。

技术实现思路

[0007]固体药物形式可以无定形或结晶状态存在
。
在结晶形式的情况下，分子位于三维晶格位点中
。
当化合物从溶液或浆液中重结晶时，它可以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为
″
多晶型
″
，不同的晶体形式被称为
″
多晶型物
″
或单独地被称为
″
多晶型物
″
。
给定物质的不同多晶型物可在一种或多种物理性质方面彼此不同，所述物理性质诸如溶解度和解离
、
真密度
、
晶体形状
、
压实行为
、
流动性质和
/
或固态稳定性
。
在化学物质以两种
(
或更多
种
)
多晶型形式存在的情况下，不稳定形式一般在给定温度下在足够长的时间段之后转化为热力学更稳定的形式
。
当该转化不快速时，热力学不稳定形式被称为
″
亚稳
″
形式
。
一般来讲，稳定形式表现出最高的熔点
、
最低的溶解度和最大的化学稳定性
。
然而，亚稳定形式在正常储存条件下可表现出足够的化学和物理稳定性以允许其以商业形式使用
。
在这种情况下，亚稳定形式尽管较不稳定，但可表现出优于稳定形式的性质，诸如提高的溶解度或更好的口服生物利用度
。
[0008]因此，在一个实施方案中，提供化合物1的新型固体结晶形式
。
在更具体的实施方案中，新型固体结晶形式是化合物1的两种不同的多晶型物，其在本文中被称为
″
形式
A
″
和
″
形式
B
″
。
[0009]在一个实施方案中，提供了化合物1的结晶形式，其中该结晶形式为形式
A
，并且在另一个实施方案中为基本上纯的形式
A。
形式
A
可通过本文公开的各种分析技术表征，包括
(
例如
)
通过
X
射线粉末衍射
(XRPD)
和由其产生的特征衍射图
。
[0010]在一个实施方案中，提供了化合物1的结晶形式，其中该结晶形式为形式
B
，并且在另一个实施方案中为基本上纯的形式
B。
形式
B
可通过本文公开的各种分析技术表征，包括
(
例如
)
通过
X
射线粉末衍射
(XRPD)
和由其产生的特征衍射图
。
[0011]在一个实施方案中，提供了化合物1的结晶形式，其中该结晶形式为形式
A
和形式
B
的混合物
。
如下文所定义，当一种结晶形式以另一种结晶形式的5重量％至
95
重量％的比率存在时，提供了混合物
(
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种
N
‑
{3
‑
[(1S)
‑1‑
{[6
‑
(3
，4‑
二甲氧基苯基
)
吡嗪
‑2‑
基
]
氨基
}
乙基
]
苯基
}
‑5‑
甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺的固体结晶形式
。2.
根据权利要求1所述的固体结晶形式，其中所述结晶形式是形式
A。3.
根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于具有在
5.5、7.8、11.0、12.3
和
15.6
±
0.2
度2θ
处的峰的
XRPD
图
。4.
根据权利要求3所述的结晶形式，其特征还在于基本上如图9中所示的
XRPD
图
。5.
根据权利要求2所述的固体结晶形式，所述固体结晶形式包含至少
80
％的形式
A。6.
根据权利要求5所述的固体结晶形式，所述固体结晶形式包含至少
90
％的形式
A。7.
根据权利要求1所述的固体结晶形式，其中所述结晶形式是形式
B。8.
根据权利要求7所述的结晶形式，其特征在于具有在
5.2、6.1、7.6、11.5
和
12.3
±
0.2
度2θ
处的峰的
XRPD
图
。9.
根据权利要求8所述的固体结晶形式，其特征还在于基本上如图
10
中所示的
XRPD
图
。10.
根据权利要求7所述的固体结晶形式，所述固体结晶形式包含至少
80
％的形式
B。11.
根据权利要求
10
所述的固体结晶形式，所述固体结晶形式包含至少
90
％的形式
B。12.
根据权利要求2至4中任一项所述的固体结晶形式，其中所述结晶形式是基本上纯的形式
A。13.
根据权利要求7至9中任一项所述的固体结晶形式，其中所述结晶形式是基本上纯的形式
B。14.
根据权利要求1至
11
中任一项所述的固体结晶形式，其中所述结晶形式是形式
A
和形式
B
的混合物
。15.
一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至
14
中任一项所述的固体结晶形式与一种或多种药学上可接受的载体的组合
。16.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，所述药物组合物包含另外的治疗活性化合物
。17.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于施用于呼吸道
。18.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，其中所述组合物为可吸入粉末的形式
。19.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，其中所述组合物为干粉的形式
。20.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末包含具有2μ
m
至3μ
m
的
Dv50
的颗粒
。21.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末具有
0.9
μ
m
至
4.0
μ
m
的质量中值空气动力学直径
。22.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末是通过在水溶液中湿法研磨微粉化获得的
。23.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末是通过喷射研磨微粉化获得的
。24.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末具有大于
90
％的起始结晶形式
。25.
根据权利要求
18
所述的药物组合物，其中所述可吸入粉末具有大于
75
％的起始结晶形式
。26.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包
括乳糖
。27.
根据权利要求
15
所述的药物组合物，所述药物组合物还包含亮氨酸
。28.
根据权利要求
27
所述的药物组合物，其中亮氨酸包覆所述固体结晶形式
。29.
根据权利要求
28
所述的药物组合物，其中所述亮氨酸包覆的固体结晶形式是通过在喷雾干燥前将亮氨酸添加到湿法研磨的结晶形式悬浮液中而获得的
。30.
一种药物剂型，所述药物剂型包含根据权利要求
15
至
29
中任一项所述的药物组合物
。31.
根据权利要求
30
所述的药物剂型，其中所述剂型是用于用干粉吸入器施用的胶囊
。32.
根据权利要求
30
所述的药物剂型，其中所述剂型是用于用干粉吸入器施用的泡罩
。33.
根据权利要求
30
所述的药物剂型，其中所述剂型是用于用干粉吸入器施用的粉末
。34.
一种固体单位剂型，所述固体单位剂型包含根据权利要求1至
14
中任一项所述的固体结晶形式
。35.
根据权利要求
34
所述的固体单位剂型，其中所述剂型被配制用于施用于呼吸道
。36.
根据权利要求
34
所述的固体单位剂型，其中所述剂型为可吸入粉末的形式
。37.
根据权利要求
34
所述的固体单位剂型，其中所述剂型为干粉的形式
。38.
根据权利要求
36
所述的固体单位剂型，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯，
申请(专利权)人：GB零零二，
类型：发明
国别省市：