氨基杂芳基化合物和组合物制造技术

本文提供了与酪氨酸激酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基杂芳基化合物和组合物
[0001]本申请要求于
2021
年3月
16
日提交的国际申请号
PCT/CN2021/081177
的优先权，该国际申请的内容全文以引用方式并入本文
。
[0002]在各种实施方式中，本公开总体上涉及新颖的杂芳基化合物
、
包含其的组合物
、
其制备方法和使用其例如用于抑制酪氨酸蛋白激酶
2(TYK2)
和
/
或用于治疗或预防本文所述的各种疾病或疾患的方法
。

技术介绍

[0003]酪氨酸激酶
2(TYK2)
是非受体酪氨酸激酶的
Janus
激酶
(JAK)
家族的成员
。
已经表明在小鼠和人类两者中，
TYK2
对于调节
IL
‑
12、IL
‑
23
和
I
型干扰素
(
例如，
IFN
‑
α
或
IFN
‑
β
)
的受体下游的信号转导级联至关重要
。TYK2
介导转录因子的信号转导和转录激活
(STAT)
家族的成员的受体诱导的磷酸化，这是导致
STAT
蛋白二聚化和
STAT
依赖性促炎基因转录的必不可少的信号
。
[0004]已知多种疾病或疾患<br/>(
例如自体免疫性疾病
、
炎性疾病等
)
与
TYK2
相关联
/
由
TYK2
介导
。
在临床上，
TYK2
抑制剂
BMS
‑
986165
目前正处于用于治疗银屑病的
III
期试验中
。BMS
‑
986165
还处于用于治疗其他疾病
(
例如克罗恩氏病
、
银屑病性关节炎
、
系统性红斑狼疮
、
溃疡性结肠炎和炎症性肠病
)
的各种试验中
。
需要新的
TYK2
抑制剂来为各种有需要的患者提供治疗益处
。

技术实现思路

[0005]在各种实施方式中，本公开部分地基于作为
TYK2
抑制剂的新设计的杂芳基化合物，所述杂芳基化合物可以结合假激酶结构域或
JH2
结构域
。
本文的化合物和组合物可用于治疗多种疾病或疾患，例如自体免疫性疾患或炎性疾患，例如银屑病
(psoriasis)、
银屑病性关节炎
(psoriathic arthritis)、
克罗恩氏病
(Crohn
’
s diseas)、
溃疡性结肠炎
(ulcerative colitis)、
炎症性肠病
(inflammatory bowel disease)
和
/
或系统性红斑狼疮
(systemic lupus erythematosus)。
[0006]本公开的一些实施方式涉及一种式
I
或
II
的化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中
X、R1、R2、R3、j、R4和
R5如本文中针对相应式所定义
。
在一些实施方式中，式
I
化合物可具有如本文所定义的子式
I
‑
1、I
‑
2、I
‑1‑
A、I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
‑1‑
A
‑
4、I
‑
2
‑
A、I
‑2‑
A
‑
1、I
‑2‑
A
‑
2、I
‑2‑
A
‑
3、I
‑2‑
A
‑
4、I
‑1‑
B、I
‑1‑
B
‑
1、I
‑1‑
B
‑
2、I
‑1‑
B
‑
3、I
‑2‑
B、I
‑2‑
B
‑
1、I
‑2‑
B
‑
2、
或
I
‑2‑
B
‑
3。
在一些实施方式中，本公开还提供了选自本文表1中所示的化合物的特定化合物或其药学上可接受的盐
。
[0009]在一些实施方式中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本公开的化合物和任选的药学上可接受的辅料
。
所述药物组合物通常可配制用于口服施用
。
[0010]在一些实施方式中，本公开还提供了一种抑制受试者或生物样品中的
TYK2
的方法
。
在一些实施方式中，所述方法包括使受试者或生物样品与有效量的一种或多种本公开的化合物，例如式
I
化合物
(
例如，
I
‑
1、I
‑
2、I
‑1‑
A、I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
‑1‑
A
‑
4、I
‑2‑
A、I
‑2‑
A
‑
1、I
‑2‑
A
‑
2、I
‑2‑
A
‑
3、I
‑2‑
A
‑
4、I
‑1‑
B、I
‑1‑
B
‑
1、I
‑1‑
B
‑
2、I
‑1‑
B
‑
3、I
‑2‑
B、I
‑2‑
B
‑
1、I
‑2‑
B
‑
2、
或
I
‑2‑
B
‑
3)、
式
II
化合物
、
或本文表1中所示的的任何化合物
、<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
化合物或其药学上可接受的盐：其中：
X
是
CH
或
N
；
R1是被0‑7个氘原子取代的
C1‑3烷基；
R2是任选取代的
C1‑6烷基
、
任选取代的
C1‑4杂烷基
、
任选取代的环烷基
(
例如，
C3‑6环烷基
)、
任选取代的杂环基
(
例如，4‑8元杂环基
)
或任选取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为卤素
、
任选取代的
C1‑4烷基，或任选取代的
C1‑4杂烷基；
j
是
0、1、2
或3；
R4是任选地被1‑3个
R
A
、S(O)
p
R
B
或
OR
C
取代的
C1‑6烷基；其中：
p
是
0、1
或2，
R
A
在每次出现时独立地为卤素
、OH、
任选地被1‑3个
R
A1
取代的
C1‑6烷基，
R
B
是任选地被1‑3个
R
A1
取代的
C1‑6烷基，
R
C
是氢或任选地被1‑3个
R
A2
取代的
C1‑6烷基，其中
R
A1
在每次出现时独立地为卤素
、OH
或
CN
；
R
A2
在每次出现时独立地为
F
或
OH
；
R5是是或
‑
L1‑
L2‑
Q
‑
G
，其中：
R
10
在每次出现时独立地为任选取代的环烷基
(
例如，
C3‑6环烷基
)
或任选取代的杂环基
(
例如，4‑8元杂环基
)
；
R
10B
在每次出现时独立地为卤素
、CN、
任选取代的
C1‑6烷基
、
任选取代的环烷基
(
例如，
C3‑6环烷基
)
或任选取代的杂环基
(
例如，4‑8元杂环基
)
；
L1是
O、C
＝
(O)NH
或空，
L2是
C1‑4亚烷基或空，
Q
是任选取代的杂环或任选取代的杂芳基，并且
G
是
CN、
或迈克尔受体，其中
R
11
是氢
、
任选取代的
C1‑6烷基或任选取代的
C3‑6环烷基
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X
是
CH。3.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X
是
N。4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是
CH3、C2H5、CD3或
CD2CD3。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是3‑6元环烷基，例如环丙基
、
环丁基，所述环烷基任选地被1‑4个独立地选自
CN、
卤素
(
例如，
F)、OH
和任选取代的
C1‑6烷基的取代基取代
。6.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地被1‑4个独立地选自
CN、
卤素
、OH
和任选取代的
C1–6烷基的取代基取代的环丙基
。7.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是环丙基
。8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
j
是
1。9.
根据权利要求1‑8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当存在时，
R3在每次出现时独立地为
F、Cl
或任选地被
F
取代的
C1‑4烷基
。10.
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
j
是
0。11.
根据权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是
OMe。12.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是是其中
R
10
是任选取代的
C3‑6环烷基，
R
10B
是任选取代的
C1‑4烷基或任选取代的
C3‑6环烷基
。13.
根据权利要求
12
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
10
是
R
10B
是甲基
、CF3或环丙基
。14.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是
‑
L1‑
L2‑
Q
‑
G。15.
根据权利要求
14
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是
O。16.
根据权利要求
14
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是空
。17.
根据权利要求
14
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是
C
＝
(O)NH
：
18.
根据权利要求
14
‑
17
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2是空
。19.
根据权利要求
14
‑
17
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2是
C1‑4亚烷基，例如
CH2。20.
根据权利要求
14
‑
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q
是具有1或2个独立地选自
N、O
和
S
的环杂原子的4‑7元单环杂环，所述单环杂环任选地被一个或多个
(
例如，1个
、2
个或3个
)R
s1
取代，其中
R
s1
在每次出现时独立地为
F、Cl、CN、OH、
氧基
(
如果效价允许的话
)、
任选地被
F
取代的
C1‑4烷基
、
环丙基
、
环丁基或任选地被
F
取代的
C1‑4烷氧基
。21.
根据权利要求
14
‑
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q
是选自以下的4‑7元单环杂环：
22.
根据权利要求
14
‑
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q
是选自以下的4‑7元单环杂环：
23.
根据权利要求
14
‑
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q
是具有1‑4个独立地选自
N、O
和
S
的环杂原子的6‑
12
元双环杂环，所述双环杂环任选地被一个或多个
(
例如，1个
、2
个或3个
)R
s1
取代，其中
R
s1
在每次出现时独立地为
F、Cl、CN、OH、
氧基
(
如果效价允许的话
)、
任选地被
F
取代的
C1‑4烷基
、
环丙基
、
环丁基或任选地被
F
取代的
C1‑4烷氧基，其中所述双环杂环是稠合双环
、
螺双环或桥连双环，其中所述环中的一个任选地是芳族的或杂芳族的
。24.
根据权利要求
14
‑
19
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q
是选自以下的6‑
10
元双环杂环：所述双环杂环中的每一个任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：成岱，丁强，
申请(专利权)人：安锐生物医药科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：