治疗方法技术

本公开涉及一种用于治疗或预防血栓性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗方法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据
35U.S.C.
§
119(e)
要求于
2021
年2月
17
日提交的美国临时申请号
63/150,301
的优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文
。

技术介绍

[0003]心肌梗死
(MI)
通常称为心脏病发作，在心脏的一部分的血流减少或停止时发生，从而导致心肌损伤
。2015
年，在全球范围内发生了约
1590
万例心肌梗死，并且超过
300
万人患有
ST
抬高型
MI(STEMI)。
在死于
MI
的人中，约有一半在他们第一次出现症状的一小时内并且在他们到达医院之前死亡
。
在心脏动脉闭合的时间量与心脏病发作的严重程度和生存几率之间存在直接关系
。
因此，院前治疗至关重要
。
在过去
40
年里，院内
STEMI
死亡率急剧下降，但院前死亡率保持不变
。
[0004]在医疗护理的第一时间点，例如在救护车中，与阿司匹林一起施用的
P2Y12
拮抗剂的口服施用是无效的，因为这些剂需要若干小时才能在
STEMI
中达到最大效果
。
早期静脉内施用
α
IIb
β
3(GPIIb/IIIa)<br/>拮抗剂改善了临床结果，但需要初始推注施用，随后连续输注
。
[0005]由于运输到护理机构如医院可能需要超过一小时的时间，因此迫切需要快速起效的疗法，该疗法可施用于
MI
患者以在其到达护理机构之前实现对血小板功能的高度抑制
。
另外，为了降低出血的风险，希望快速起效疗法的抗血小板作用随着通常共同施用的口服
P2Y12
拮抗剂
(
诸如目前的护理标准疗法
)
的作用达到其最大效果而减弱
。

技术实现思路

[0006]在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防血栓性病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物
(1)
：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其剂量在
0.01
‑
0.3mg/kg
的范围内，包括端值
。
在某些实施方案中，血栓性病症是
ST
抬高型心肌梗死
(STEMI)。
在某些实施方案中，化合物
(1)
以包含乙酸
、
盐酸
、
甘油和水的溶液的形式施用
。
在某些实施方案中，化合物
(1)
以冻干固体制剂的形式施用
。
附图说明
[0009]图1示出了在用化合物
(I)
治疗的
STEMI
患者中用化合物
(1)(RUC
‑
4)
通过
VerifyNow
测量的
PAR1/PAR4
诱导的血小板聚集
(BASE
通道
)
的抑制
。
[0010]图2示出了
94.3kg
个体的化合物
(I)
按剂量水平的平均模拟反应
‑
时间关系
。
[0011]图3示出了用于测量化合物
(1)(RUC
‑
4)
的
VerifyNow
和光透射聚集法的等效性
。
[0012]图4示出了包括相关受体
‑
配体相互作用的血小板聚集的示意图
。
[0013]图
5A
和图
5B
示出了化合物
(1)(RUC
‑
4)
对
ADP
诱导的血小板聚集的抑制，如通过光透射聚集法在健康受试者
(5A)
和服用阿司匹林的患有稳定型冠状动脉疾病的受试者
(5B)
中所测量
。
[0014]图6示出了化合物
(1)(RUC
‑
4)
和替格瑞洛
(P2Y12
抑制剂
)
的药效动力学并且证明了它们在治疗
STEMI
中的互补作用
。
具体实施方式
[0015]RUC
‑4是血小板
α
IIb
β3受体的抑制剂，在美国专利号
9,303,044
中有所描述，该专利以引用方式并入本文
。
在本公开中，
RUC
‑4被称为化合物
(1)。
机械地，
RUC
‑4通过与
α
IIb
和
β3亚基结合并从配体结合所需的离子依赖性粘附位点
(MIDAS)
置换
Mg2+
金属来抑制配体与
α
IIb
β3的结合；这将受体的
β3亚基锁定在其非活性构象
。
这可以降低血小板减少症的可能性，因为数据表明由目前的
α
IIb
β3拮抗剂引起的许多血小板减少症是由于存在针对由药物结合诱导的受体构象的抗体
。
血小板减少症是所有当前剂的潜在危险副作用之一
(
约
0.5
％
‑2％
)。RUC
‑4还可以表现出相对于血液稀释剂诸如依替巴肽和替罗非班的增强的功效，其诱导高亲和力结合构象，当药物水平下降时可导致配体结合和血小板聚集
。
[0016]在一个方面，本文提供了一种用于治疗或预防血栓性病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物
(1)
：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐，其剂量在
0.01
‑
0.3mg/kg
的范围内，包括端值
。
[0019]血栓性病症
[0020]在某些实施方案中，血栓性病症是心肌梗死
(MI)。
在某些实施方案中，血栓性病症是
ST
段抬高型心肌梗死
(STEMI)
，也称为
ST
抬高型心肌梗死
。
在某些实施方案中，血栓性病症是非
ST
段抬高型心肌梗死
(NSTEMI)。
在某些实施方案中，血栓性病症是急性冠状动脉综合征
(ACS)。
在某些实施方案中，血栓性病症是中风
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于治疗或预防血栓性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物
(1)
：或其药学上可接受的盐，其剂量在
0.01
‑
0.3mg/kg
的范围内，包括端值
。2.
如权利要求1所述的方法，其中所述剂量在
0.05
‑
0.25mg/kg
的范围内，包括端值
。3.
如权利要求2所述的方法，其中所述剂量在
0.075
‑
0.15mg/kg
的范围内，包括端值
。4.
如权利要求3所述的方法，其中所述剂量在
0.09
‑
0.15mg/kg
的范围内，包括端值
。5.
如权利要求4所述的方法，其中所述剂量在
0.1
‑
0.15mg/kg
的范围内，包括端值
。6.
如权利要求1所述的方法，其中所述血栓性病症是心肌梗死
。7.
如权利要求1所述的方法，其中所述血栓性病症是
ST
抬高型心肌梗死
(STEMI)。8.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过注射施用
。9.
如权利要求8所述的方法，其中所述注射是肌内注射
。10.
如权利要求8所述的方法，其中所述注射是皮下注射
。11.
如权利要求8所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以溶液
、
混悬液或乳剂的形式施用
。12.
如权利要求
11
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以溶液的形式施用
。13.
如权利要求
12
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在所述溶液中的浓度为
0.01
‑
100mg/mL
，包括端值
。14.
如权利要求
13
所述的方法，其中所述浓度为约
10mg/mL、
约
11mg/mL、
约
12mg/mL、
约
13mg/mL、
约
14mg/mL、
约
15mg/mL、
约
16mg/mL、
约
17mg/mL、
约
18mg/mL、
约
19mg/mL、
约
20mg/mL、
约
21mg/mL、
约
22mg/mL、
约
23mg/mL、
约
24mg/mL
或约
25mg/mL。15.
如权利要求
12
所述的方法，其中所述溶液还包含乙酸
、
盐酸
、
柠檬酸
、
甘油和水中的一种或多种
。16.
如权利要求8所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的施用导致在注射后
t
＝
0、t
＝1小时
、t
＝1天
、t
＝3天或
t
＝1个月时所述受试者的极小注射部位反应
。17.
如权利要求1所述的方法，其中所述受试者经历所述血栓性病症的一种或多种症状，并且所述化合物或其药学上可接受的盐在症状发作的
30
分钟至6小时内施用
。18.
如权利要求
17
所述的方法，其中所述血栓性病症是
STEMI
，并且所述症状选自胸痛或不适
、
呼吸短促
、
眩晕或头晕
、
恶心或呕吐
、
发汗
、
心悸和焦虑或恐惧
。19.
如权利要求1所述的方法，其中治疗包括至少部分地恢复或维持冠状动脉血流
。20.
如权利要求1所述的方法，其中治疗包括优选地在施用所述化合物或其药学上可接受的盐后1‑5小时内实现心肌梗死溶栓
(TIMI)
帧数或
TIMI
血流的改善
。21.
如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：塞莱科治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：