抗制造技术

披露了使用

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TGF
β
抗体和其他治疗剂用于治疗增殖性疾病的用途
[0001]通过援引并入
[0002]本申请中引用的所有出版物
、
专利
、
专利申请和其他文献出于所有目的通过援引以其全文特此并入，其程度如同每个单独的出版物
、
专利
、
专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过援引并入
。
在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在不一致的情况下，以本说明书的教导为准
。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以
ASCII
格式电子递交的序列表并且该序列表通过援引以其全文特此并入
。
创建于
2021
年
12
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并且大小为
350,107
字节
。

技术介绍

[0005]转化生长因子
β
(TGF
β
)
蛋白家族由在哺乳动物中发现的三种不同的同种型
(TGF
β
1、TGF
β2和
TGF
β
3)
组成
。TGF
β
蛋白活化并调节影响疾病状态
(
包括细胞增殖性病症
、
炎性病症和心血管病症
)
的多种基因应答
。TGF
β
是多功能细胞因子，最初以其将正常成纤维细胞转化为能锚定非依赖性生长的细胞的能力而命名
。TGF
β
分子主要由造血和肿瘤细胞产生，并且可以调节
(
即刺激或抑制
)
来自多种正常和肿瘤组织来源的细胞的生长和分化
(Sporn
等人
,Science[
科学
],233:532(1986))
，并且刺激各种基质细胞的形成和扩增
。
[0006]已知
TGF
β
参与许多增殖性和非增殖性的细胞过程，如细胞增殖和分化
、
胚胎发育
、
细胞外基质形成
、
骨发育
、
伤口愈合
、
造血
、
以及免疫和炎性应答
。
参见例如，
Pircher
等人
,Biochem.Biophys.Res.Commun.[
生物化学与生物物理学研究通讯
],136:30
‑
37(1986)
；
Wakefield
等人
,Growth Factors[
生长因子
],1:203
‑
218(1989)
；
Roberts
和
Sporn
，在
M.B.Sporn
和
A.B.Roberts(
斯普林格，海德堡，
1990)
编辑的
Handbook of Experimental Pharmacology[
实验药理学手册
],
第
419
‑
472
页；
Massague
等人
,Annual Rev.Cell Biol.[
细胞生物学年鉴
],6:597
‑
646(1990)
；
Singer
和
Clark,New Eng.J.Med.[
新英格兰医学杂志
],341:738
‑
745(1999)。
此外，
TGF
β
还用于治疗和预防肠粘膜疾病
(WO 2001/24813)。
已知
TGF
β
还具有对各种免疫细胞类型的强烈的免疫抑制作用，包括细胞毒性
T
淋巴细胞
(CTL)
抑制
(Ranges
等人
,J.Exp.Med.[
实验医学杂志
],166:991,1987
；
Espevik
等人
,J.Immunol.[
免疫学杂志
],140:2312,1988)、
降低
B
细胞淋巴细胞生成和
κ
轻链表达
(Lee
等人
,J.Exp.Med.[
实验医学杂志
],166:1290,1987)、
造血的负调节
(Sing
等人
,Blood[
血液
],72:1504,1988)、
肿瘤细胞上
HLA
‑
DR
表达的下调
(Czarniecki
等人
,J.Immunol.[
免疫学杂志
],140:4217,1988)、
以及应答于
B
细胞生长因子的抗原活化
B
淋巴细胞增殖的抑制
(Petit
‑
Koskas
等人
,Eur.J.Immunol.[
欧洲免疫学杂志
],18:111,1988)。
还参见美国专利
7,527,791。
[0007]对于使用
TGF
β
抑制剂
(
如抗
TGF
β
抗体
)
来靶向各种疾病和医学病症存在未满足的需求
。
此外，存在以一定方式施用这些
TGF
β
抑制剂以有效治疗各种疾病和医学病症
(
包括增殖性疾病
)
同时保持给药方便的需求
。

技术实现思路

[0008]本文披露了一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用
TGF
β
抗体和至少一种另外的治疗剂，其中该
TGF
β
抗体以约
1400mg
至约
2100mg
每两周
、
三周或四周给药一次
。
在一些实施例中，该
TGF
β
抗体以约
1400mg
每两周给药一次
。
在一些实施例中，该
TGF
β
抗体以约
2100mg
每两周给药一次
。
在一些实施例中，该
TGF
β
抗体以约
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用
TGF
β
抗体和至少一种另外的治疗剂，其中所述
TGF
β
抗体以约
1400mg
至约
2100mg
或约
20mg/kg
至约
45mg/kg
每两周或三周给药一次
。2.
如权利要求1所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体以约
1400mg
每两周给药一次
。3.
如权利要求1所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体以约
30mg/kg
每两周给药一次
。4.
如权利要求1所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体以约
2100mg
每两周
、
三周或四周给药一次
。5.
如权利要求1所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体以约
20mg/kg
每三周给药一次
。6.
如权利要求1所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体以约
45mg/kg
每三周给药一次
。7.
如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体包含分别是
SEQ ID NO:1、2
和3的重链
CDR1、CDR2
和
CDR3
，以及分别是
SEQ ID NO:4、5
和6的轻链
CDR1、CDR2
和
CDR3。8.
如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体包含分别在氨基酸序列
SEQ ID NO:7
和8中所示的重链可变区和轻链可变区
。9.
如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体包含分别在氨基酸序列
SEQ ID NO:9
和
10
中所示的重链和轻链
。10.
如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体是单克隆抗体
。11.
如权利要求1至
10
中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体是完全人抗体
。12.
如权利要求1至
11
中任一项所述的方法，其中经约
30
分钟的时间段施用所述
TGF
β
抑制剂
。13.
如权利要求1至
12
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是以下中的一种或多种：
PD
‑1抑制剂
、
吉西他滨
、
白蛋白结合型紫杉醇
、
甲酰四氢叶酸
(
亚叶酸钙
)、
左旋亚叶酸
、
氟尿嘧啶
(5
‑
FU)、
奥沙利铂
(eloxatin)、
贝伐单抗
、
伊立替康
、
环磷酰胺
、
卡培他滨或拓扑替康
。14.
如权利要求1‑
13
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括
PD
‑1抑制剂
。15.
如权利要求
14
所述的方法，其中所述
PD
‑1抑制剂是抗
PD
‑1抗体
。16.
如权利要求
15
所述的方法，其中所述抗
PD
‑1抗体是
PDR001(
斯巴达珠单抗
)、BGB
‑
A317(
替雷利珠单抗
)、
或
BGB
‑
108。17.
如权利要求
16
所述的方法，其中所述抗
PD
‑1抗体是替雷利珠单抗
。18.
如权利要求
15
‑
17
中任一项所述的方法，其中所述抗
PD
‑1抗体以每
28
天周期
300mg
或每
21
天周期
200mg
给药
。19.
如权利要求1‑
18
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括吉西他滨
。20.
如权利要求
19
所述的方法，其中吉西他滨以约
1000mg/m2给药
。21.
如权利要求
20
所述的方法，其中吉西他滨在
28
天周期的第1天
、
第8天和第
15
天给药
。22.
如权利要求
19
所述的方法，其中吉西他滨以
675mg/m2给药
。23.
如权利要求
19
‑
22
中任一项所述的方法，其中吉西他滨在
21
天周期的第1天和第8天给药
。24.
如权利要求1‑
23
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括白蛋白结合型紫杉醇
。
25.
如权利要求
24
所述的方法，其中白蛋白结合型紫杉醇以约
125mg/m2给药
。26.
如权利要求
24
或
25
所述的方法，其中白蛋白结合型紫杉醇在
28
天周期的第1天
、
第8天和第
15
天给药
。27.
如权利要求1‑
26
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇
。28.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括
PD
‑1抑制剂
、
吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇
。29.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括贝伐单抗
。30.
如权利要求
29
所述的方法，其中贝伐单抗以约
5mg/kg
给药
。31.
如权利要求
29
或
30
所述的方法，其中贝伐单抗在
28
天周期的第1天和第
15
天给药
。32.
如权利要求1‑
31
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括5‑
氟尿嘧啶
。33.
如权利要求
32
所述的方法，其中5‑
氟尿嘧啶以约
400mg/m2给药
。34.
如权利要求
32
所述的方法，其中5‑
氟尿嘧啶以约
2400mg/m2给药
。35.
如权利要求
32
‑
34
中任一项所述的方法，其中5‑
氟尿嘧啶在
28
天周期的第1天和第
15
天给药
。36.
如权利要求
32
‑
35
中任一项所述的方法，其中5‑
氟尿嘧啶按静脉内推注给药
。37.
如权利要求
32
‑
36
中任一项所述的方法，其中5‑
氟尿嘧啶在每个
28
天周期的第1天和第
15
天以
400mg/m2静脉内推注接着以
2400mg/m2按
46
小时的连续静脉内输注给药
。38.
如权利要求1‑
37
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括亚叶酸或左旋亚叶酸
。39.
如权利要求
38
所述的方法，其中亚叶酸或左旋亚叶酸分别以约
400mg/m2或
200mg/m2给药
。40.
如权利要求
38
或
39
所述的方法，其中亚叶酸或左旋亚叶酸在
28
天周期的第1天和第
15
天给药
。41.
如权利要求1‑
40
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括奥沙利铂
。42.
如权利要求
41
所述的方法，其中奥沙利铂以约
85mg/m2给药
。43.
如权利要求
41
或
42
所述的方法，其中奥沙利铂在
28
天周期的第1天和第
15
天给药
。44.
如权利要求1‑
43
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括伊立替康
。45.
如权利要求
44
所述的方法，其中伊立替康以约
180mg/m2给药
。46.
如权利要求
44
或
45
所述的方法，其中伊立替康在
28
天周期的第1天和第
15
天给药
。47.
如权利要求1‑
46
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括贝伐单抗
、5
‑
氟尿嘧啶
、
亚叶酸
(
或左旋亚叶酸
)、
和奥沙利铂
。48.
如权利要求1‑
47
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括
PD
‑1抑制剂
、
贝伐单抗
、5
‑
氟尿嘧啶
、
亚叶酸
(
或左旋亚叶酸
)、
和奥沙利铂
。49.
如权利要求1‑
46
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括贝伐单抗
、5
‑
氟尿嘧啶
、
亚叶酸
、
和伊立替康
。50.
如权利要求1‑
46
和
49
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括
PD
‑1抑制剂
、
贝伐单抗
、5
‑
氟尿嘧啶
、
亚叶酸
、
和伊立替康
。51.
如权利要求1‑
50
中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体和所述一种或多种另外
的治疗剂在2个或更多个周期内施用于所述受试者
。52.
如权利要求1‑
51
中任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病是胰腺癌或结直肠癌
。53.
如权利要求1至
52
中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括环磷酰胺和拓扑替康
。54.
如权利要求
53
所述的方法，其中环磷酰胺以
250mg/m2给药
。55.
如权利要求
53
或
54
所述的方法，其中给药环磷酰胺五
(5)
天
。56.
如权利要求
55
所述的方法，其中所述五
(5)
天是连续的天数
。57.
如权利要求
53
‑
56
中任一项所述的方法，其中拓扑替康以
0.75mg/m2给药
。58.
如权利要求
53
‑
57
中任一项所述的方法，其中给药拓扑替康五
(5)
天
。59.
如权利要求
58
所述的方法，其中所述五
(5)
天是连续的天数
。60.
如权利要求1‑
59
中任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病是神经母细胞瘤或骨肉瘤
。61.
如权利要求1‑
60
中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科患者
。62.
一种治疗有需要的受试者的胰腺腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用
2100mg
的
TGF
β
抗体
、1000mg/m2的吉西他滨
、
和
125mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇，其中所述
TGF
β
抗体在
28
天周期的第1天和第
15
天施用，并且吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇在所述周期的第1天
、
第8天和第
15
天施用，并且其中所述
TGF
β
抗体包含分别是
SEQ ID NO:1、2
和3的重链
CDR1、CDR2
和
CDR3
，以及分别是
SEQ ID NO:4、5
和6的轻链
CDR1、CDR2
和
CDR3。63.
如权利要求
62
所述的方法，其进一步包括向所述患者施用
PD
‑1抑制剂
。64.
如权利要求
63
所述的方法，其中所述
PD
‑1抑制剂是斯巴达珠单抗或替雷利珠单抗
。65.
如权利要求
64
所述的方法，其中所述
PD
‑1抑制剂是斯巴达珠单抗并且以
400mg
每四
(4)
周给药一次
。66.
如权利要求
64
所述的方法，其中所述
PD
‑
抑制剂是替雷利珠单抗并且以
100mg
每周给药
。67.
如权利要求
66
所述的方法，其中替雷利珠单抗以
400mg
每四
(4)
周给药一次
。68.
如权利要求
62
‑
67
中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体
、
吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇
(
以及任选地
PD
‑1抑制剂
)
在2个或更多个周期内施用于所述受试者
。69.
如权利要求
62
‑
68
中任一项所述的方法，其中所述
TGF
β
抗体
、
吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇
(
以及任选地
PD
‑1抑制剂
)
静脉内施用于所述受试者
。70.
一种治疗有需要的受试者的结直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用
2100mg
的
TGF
β
抗体
、5mg/kg
的贝伐单抗
、400
至
2400mg/m2的5‑
氟尿嘧啶
、400mg/m2的亚叶酸
、
和
85mg/m2的奥沙利铂，其中所述
TGF
β
抗体
、
贝伐单抗
、5
‑
氟尿嘧啶
、
亚叶酸
、
和奥沙利铂在
28
天周期的第1天和第
15
天施用，并且其中所述
TGF
β
抗体包含分别是
SEQ ID NO:1、2
和3的重链
CDR1、CDR2
和
CDR3
，以及分别是
SEQ ID NO:4、5
和6的轻链
CDR1、CDR2
和
CDR3。71.
如权利要求
70<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：