抗人神经生长因子的抗体制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合

【技术实现步骤摘要】
抗人神经生长因子的抗体
[0001]本申请为申请日为
2020
年4月
17
日，专利技术名称为“抗人神经生长因子的抗体”的申请
202010313548.7
的分案申请
。


[0002]本申请涉及抗体领域，具体地，本申请涉及特异性结合
NGF
的抗体，其制备方法及用途
。

技术介绍

[0003]神经生长因子
(NGF)
是最早发现的神经营养蛋白
(
神经营养因子
)
，广泛分布于脑
、
神经节
、
虹膜
、
心脏
、
脾
、
胎盘等组织及成纤维细胞
、
平滑肌
、
骨骼肌
、
胶质细胞
、
雪旺氏细胞等
。NGF
是神经营养素
(NT)
中的一员，所述神经营养素是一组进一步包括脑源性神经营养因子
(BDNF)、NT
‑
3、NT
‑
4、NT
‑5的结构相关蛋白
。(Wyman
等，
Gene Therapy(1999)
，
6:1648
‑
1660)。NGF
的活性通过两种不同的膜结合受体
(
酪氨酸激酶
A(TrkA)
受体及
p75
受体/>)
介导，所述
p75
受体在结构上与肿瘤坏死因子受体家族其它成员相关
(Chao
，等人，
Science 232:518
‑
521,1986)。
[0004]NGF
介导多种疾病或病症例如疼痛
(RICHARDS,N.Br J Anaesth(2013),111(1):46
‑
51)、
关节炎
、
胶原血管病
、
脱髓鞘病
、
气道炎症性疾病
(Hoyle
，
Cytokine Growth Factor Rev(2003),14:551
‑
8.
；
Lommatzsch,M.Ann NY Acad Sci(2003),992:241
‑
9.)、
神经系统疾病
、
代谢性疾病
(
如糖尿病
)(Yasuda,H.Prog Neurobiol(2003),69(4):229
‑
85.)、
病毒感染相关疾病
(Garaci,E.PNAS(2003)
，
100(15)8927
‑
8932)、
心律失常
(W004/032852)、
牛皮癣和癌症
(Nakagawara
，
A.Cancer Lett(2001)
，
169(2)
：
107
‑
14.)。
[0005]外周组织炎症或神经损伤是导致病理生理性疼痛的成因
。NGF
能够发挥调节周围神经元和中枢神经元的功能作用，已经证实
NGF
可与体内的疼痛信号转导系统相互作用，且在对许多物种进行局部或全身施用时会造成痛觉过敏
(Sarchielli
，
Expert Rev.Neurotherapeutics(2004),4(1):115
‑
127.)。
[0006]疼痛是一种基于从周围环境接受并由神经系统传递和解释的信号的感知
(Millan
，
Prog.Neurobiol(1999).57:1
‑
164)
，严重的疼痛影响人类的生活质量，对社会造成了巨大的经济负担
。
治疗疼痛是临床和社会最常见的诉求之一
。
但是，治疗疼痛仅部分有效，而且这些治疗中有许多本身会产生诸多不良反应
。
例如阿片类，具有较好的镇痛作用，但它们同时也是肾脏毒素，剂量高时往往会导致胃肠刺激
、
溃疡
、
出血和精神错乱，且长期使用阿片类与伴随出现药物耐受性和依赖性
。
[0007]由于疼痛领域巨大的临床需求和市场空间
。
开发新的针对疼痛通路靶点的药物来治疗疼痛十分重要和迫切
。
近年来由于对
NGF
在急
、
慢性疼痛及痛觉过敏中作用的认识不断增强，抗
NGF
拮抗剂成为疼痛治疗研究的新热点
。
已报道了诸多鼠源及人源化抗
NGF
抗体，并且有部分抗
NGF
的抗体药物临床试验数据显示了积极的结果，然而所述鼠源抗
NGF
抗体
、
人源化抗
NGF
抗体存在免疫原性等问题
。
[0008]因此，本领域仍需要可以用于预防或者治疗与
NGF
相关的疾病的组合物或者方法，例如是可以用于预防或者治疗与疼痛相关的那些疾病或者病症的组合物和方法，本申请满足了所述需求
。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种新的能够以高亲和力特异性结合
NGF
的抗体或其抗原结合片段，尤其是特异性结合人
NGF
的抗体或其抗原结合片段
。
在优选的实施方案中，本专利技术提供的抗
NGF
抗体是人抗体，其可以与非人
NGF(
包括非人灵长类
NGF
和
/
或小鼠
NGF)
产生交叉反应
。
在另一个实施方案中，本专利技术所述的特异性地结合人
NGF
的人抗体或其抗原结合片段是中和
NGF
的中和抗体
。
[0010]一方面，本专利技术提供了特异性结合人
NGF
的人抗体或其抗原结合片段，且与神经营养素
‑
3(NT
‑
3)、
神经营养素
‑
4(NT
‑
4)、
脑源性神经营养因子
(BDNF)
发生交叉反应
。
这些抗体的特征是以高亲和力和高特异性与
NGF
结合，并能够中和
NGF
的活性
。
[0011]在一个具体的实施方案中，所述抗
NGF
抗体及其抗原片段包含选自表
I
所示抗体的
VH
区序列的一个
、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种特异性地结合人神经生长因子
(NGF)
的人抗体或其抗原结合片段，其包含如
SEQ ID NO:7
所示的重链可变区的3个互补决定区
CDR
，以及如
SEQ ID NO:8
所示的轻链可变区的3个互补决定区
CDR。2.
权利要求1所述的特异性地结合人神经生长因子的人抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含
SEQ ID NO
：7所示的序列或者包含与
SEQ ID NO:7
具有至少
90
％同一性的序列，所述轻链可变区包含
SEQ IDN O
：8所示的序列或者包含与
SEQ ID NO:8
具有至少
90
％同一性的序列
。3.
权利要求1或2所述的特异性地结合人神经生长因子的人抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人单克隆抗体
。4.
权利要求1或2所述的特异性地结合人神经生长因子的人抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自
Fab、Fab
’‑
SH、Fv、scFv
或
(Fab
’
)2片段
。5.
权利要求1或2所述的特异性地结合人神经生长因子的人抗体或其抗原结合片段，其包含恒定区序列，其中所述恒定区序列的至少一部分是人共有恒定区序列
。6.
权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的重链恒定区包含
SEQ ID NO:9
或
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列，轻链恒定区包含
SEQ ID NO:11
所示的氨基酸序列
。7.
编码如权利要求1到6中任何一项所述的特异性地结合人神经...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖化新，郑伟宏，王孝丽，王月明，龚惠珍，梁俊朗，
申请(专利权)人：珠海泰诺麦博制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：