Wnt5a调节剂及其应用制造技术

本申请公开了一种Wnt5a调节剂及其应用。本申请通过研究DNP致病机制，发现了Wnt5a这一新的镇痛靶点，为临床治疗神经病理性痛提供了新的干预策略；本申请开发了基于Wnt5a这一新的镇痛靶点的调节剂，能有效缓解神经病理性疼痛。痛。痛。

【技术实现步骤摘要】
Wnt5a调节剂及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及Wnt5a调节剂及其应用。

技术介绍

[0002]神经病理性疼痛是临床常见的一种疾病，发病率约占总人口的7
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10％，其分子机制不清也无有效的治疗手段，急需发现新的治疗靶点。作为临床最多发的神经病理性疼痛之一，糖尿病性神经痛(Diabetic neuropathic pain,DNP)是糖尿病人中常见且严重的并发症。DNP的主要临床症状表现为触诱发痛、自发痛和感觉异常(刺痛感、针刺感或电击感)，25％～30％的糖尿病患者受其影响。由于DNP的发病机制尚不清楚，一直缺乏有效的治疗手段，因此阐明DNP发病机制、探索新的DNP治疗靶点至关重要。
[0003]背根神经节(Dorsal root ganglion,DRG)中的初级感觉神经元在神经病理性疼痛的产生和维持中发挥着重要作用。DRG神经元能够与循环系统中的代谢产物直接接触，更易被高血糖引发的毒性代谢产物损伤。DRG神经元的功能异常被认为是介导DNP发生和维持的直接因素。DRG中直径较大的A类神经元发出低阈值、有髓鞘的神经纤维(Aβ类，部分Aδ类)，介导轻触觉的感知。多项研究证实：在神经病理性疼痛中，A类DRG神经元在触诱发痛的发生中扮演着关键角色。近年来，有研究表明，大直径A类DRG神经元在糖尿病性神经痛发生中具有重要作用。在I型和II型糖尿病动物模型和大纤维神经病变的糖尿病患者中，均可观察到Aβ类神经纤维的损伤。在糖尿病大鼠模型中，Aβ神经纤维的自发放电和异位放电被认为是触诱发痛发生的关键因素。然而，A类DRG神经元参与糖尿病性神经痛发生的分子基础仍有待进一步研究。因此，弄清A类DRG神经元参与糖尿病性神经痛发生的机制，并以该机制为中心开发的新的DNP治疗靶点可能成为治疗糖尿病性神经痛等神经病理性疼痛的有效手段。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种Wnt5a调节剂。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供包含上述Wnt5a调节剂的药物组合物。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供上述Wnt5a调节剂的应用。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供预防和/或治疗神经病理性疼痛的方法。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术的第一方面提供了一种Wnt5a调节剂的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或所述药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：
[0009](i)降低Wnt5a的活性；
[0010](ii)减缓或阻断Wnt5a和TRPV1通道的结合；
[0011](iii)降低TRPV1通道的活性；
[0012](iv)抑制TRPV1通道的激活；
[0013](v)制备预防和/或治疗由Wnt5a的活性升高引起的疾病的药物；
[0014](vi)制备预防和/或治疗与TRPV1通道激活相关的疾病的药物；和
[0015](vii)预防和/或治疗与由Wnt5a的活性升高引起的疾病，所述疾病优选为神经病理性疼痛及其并发症；更优选为糖尿病诱发的神经病理性疼痛(糖尿病性神经痛)。
[0016]在一些优选的方案中，所述Wnt5a调节剂选自：抗体、多肽、shRNA、dsRNA、miRNA、反义寡核苷酸、化合物或其组合。
[0017]在一些优选的方案中，所述Wnt5a调节剂选自Wnt5a中和抗体和Wnt5a抑制剂。
[0018]在一些优选的方案中，所述Wnt5a抑制剂为多肽或Box5，其中，所述多肽的序列具有至少一个可与Wnt5a特异性结合的氨基酸残基。
[0019]在一些优选的方案中，所述多肽的序列中至少部分片段与TRPV1通道的氨基酸序列中的部分片段相同。
[0020]在一些优选的方案中，所述TRPV1通道具有与Wnt5a特异性结合的区域；且
[0021]所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段相同；或者，
[0022]所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段同源性大于70％。
[0023]在一些优选的方案中，所述TRPV1通道的氨基酸序列中和Wnt5a特异性结合区域位于TRPV1通道胞外S5
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S6环；
[0024]或者，所述TRPV1通道的氨基酸序列中和Wnt5a特异性结合区域位于TRPV1通道胞外S3
‑
S4环。
[0025]在一些优选的方案中，所述多肽的序列包括选自N292、E611、S293、Q286、N606、S289、N605、R202、S612、E203、S210、K283、E652、E649、K208、D547、R281、R284、K808、D647、R290、N288和N653中的至少一种氨基酸残基。
[0026]在一些优选的方案中，所述多肽的序列包括选自N605、L461、K604、N606、V610、E611、P614、K616、R618、D647、L648、E649、E652和D655中至少一种氨基酸残基，优选为至少两种，更优选为至少三种，更优选为至少五种，更优选为至少七种。
[0027]在一些优选的方案中，所述多肽的序列包括选自E611、N606、K604、V610、E611、P614、K616和R618中至少一种氨基酸残基。
[0028]在一些优选的方案中，所述多肽的序列包括选自D647、L648、E649、E652和D655中至少一种氨基酸残基。
[0029]在一些优选的方案中，所述多肽具有选自如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6中所示的至少一个氨基酸序列、其片段及其修饰形式或其突变体。
[0030]本专利技术第二方面提供了一种Wnt5a调节剂，所述Wnt5a调节剂包括至少一种多肽，所述多肽的序列具有至少一个可与Wnt5a特异性结合的氨基酸残基；且
[0031]所述多肽的序列中至少部分片段与TRPV1通道的氨基酸序列中的部分片段相同。
[0032]在一些优选的方案中，所述TRPV1通道具有与Wnt5a特异性结合的区域；
[0033]所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段相同；或者，所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段同源性大于70％。
[0034]在一些优选的方案中，所述多肽的序列包括选自以下的至少一组氨基酸残基：
[0035]E611、N606和N605；
[0036]S612和N606；
[0037]E652和E649；和，
[0038]D647和E649。
[0039]在一些优选的方案中，所述多肽具有如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Wnt5a调节剂的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或所述药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：(i)降低Wnt5a的活性；(ii)减缓或阻断Wnt5a和TRPV1通道的结合；(iii)降低TRPV1通道的活性；(iv)抑制TRPV1通道的激活；(v)制备预防和/或治疗由Wnt5a的活性升高引起的疾病的药物；(vi)制备预防和/或治疗与TRPV1通道激活相关的疾病的药物；和(vii)预防和/或治疗与由Wnt5a的活性升高引起的疾病。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Wnt5a调节剂选自：Wnt5a中和抗体和Wnt5a抑制剂。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述Wnt5a抑制剂为多肽或Box5，其中，所述多肽的序列具有至少一个可与Wnt5a特异性结合的氨基酸残基。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述多肽的序列中至少部分片段与TRPV1通道的氨基酸序列中的部分片段相同。5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述TRPV1通道具有与Wnt5a特异性结合的区域；所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段相同；或者，所述多肽的序列中至少部分片段和所述与Wnt5a特异性结合的区域的部分片段同源性大于70％。6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述多肽序列包括选自N292、E611、S293、Q286、N606、S289、N605、R202、S612、E203、S210、K283、E652、E649、K208、D547、R281、R284、K808、D647、R290、N288和N653中的至少一种氨基酸残基。7.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述多肽序列包括选自E611、N606、K604、V610、E611、P614、K616和R618中至少一种氨基酸残基；或者，所述多肽序列包括选自D647、L648、E649、E652和D655中至少一种氨基酸残基。8.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述多肽具有选自如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6中所示的至少一个氨基酸序列、其片段及其修饰形式或...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐贞仲，杨帆，谢亚凯，陈晓莹，请求不公布姓名，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：