PD-1制造技术

本发明专利技术涉及特异性

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD
‑
1靶向IL
‑
2变体免疫缀合物和FAP/4
‑
1BB结合分子的组合疗法


[0001]本专利技术涉及
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物与结合人
FAP
和4‑
1BB
的抗原结合分子的组合疗法
。
可以向组合中加入抗
CEA/
抗
CD3
双特异性抗体，优选为赛必妥单抗
(cibisatamab)。

技术介绍

[0002]癌症是经济发达国家的首要死因，并且是发展中国家的第二大死因
。
尽管最近在化学疗法方面取得了进展，并且开发了靶向分子水平的药剂以干扰癌细胞中生长信号的传导和调节，但晚期癌症患者的预后总体上仍然很差
。
因此，迫切需要开发新的疗法，这些疗法可以加入到现有治疗中，以增加存活率而不引起不可接受的毒性
。
[0003]白介素
2(IL
‑
2)
是活化淋巴细胞和自然杀伤
(NK)
细胞的细胞因子
。IL
‑2已被证明具有抗肿瘤活性；然而，高水平的
IL
‑2会导致肺毒性，并且
IL
‑2的抗肿瘤活性受到许多抑制性反馈回路的限制
。
[0004]基于其抗肿瘤功效，高剂量
IL
‑
2(
阿地白介素，商品名为
)
治疗已被批准用于美国转移性肾细胞癌
(RCC)
和恶性黑素瘤患者，并且在欧盟已经批准用于
RCC
患者
。
然而，由于
IL
‑2的作用方式，
IL
‑2的全身性和非靶向应用可能会经由诱导
T
reg
细胞和
AICD
而显著损害抗肿瘤免疫性
。
全身性
IL
‑2治疗的另一个问题与静脉施用后的严重
‑
副作用有关，其包括严重的心血管
、
肺水肿
、
肝脏
、
胃肠道
(GI)、
神经和血液学事件
(Proleukin(aldesleukin)Summary of Product Characteristics[SmPC]:http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/19322/SPC/(2013
年5月
27
日访问
))。
已在患者中测试了低剂量
IL
‑2方案，但是，是以次优的治疗结果为代价
。
总之，若可以克服与其应用相关的不利因素，利用
IL
‑2的治疗方法可能对癌症疗法有用
。
包含
PD
‑1靶向抗原结合部分和基于
IL
‑2的效应部分的免疫缀合物描述于例如
WO 2018/184964 A1。
[0005]程序性细胞死亡蛋白
1(PD
‑1或
CD279)
是
CD28
受体家族的抑制成员，该家族也包括
CD28、CTLA
‑
4、ICOS
和
BTLA。PD
‑1是细胞表面受体，并在活化的
B
细胞
、T
细胞和骨髓细胞上表达
(Okazaki
等人
(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779
‑
82
；
Bennett
等人
(2003)J Immunol 170:711
‑
8)。PD
‑1的结构是一种单体1型跨膜蛋白，其由一个免疫球蛋白可变样细胞外结构域和细胞质结构域组成，该细胞质结构域包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序
(ITIM)
和基于免疫受体酪氨酸的转换基序
(ITSM)。
已经鉴定出
PD
‑1的两种配体，
PD
‑
L1
和
PD
‑
L2
，它们已经显示出在与
PD
‑1结合后下调
T
细胞的活化作用
(Freeman
等人
(2000)J Exp Med 192:1027
‑
34
；
Latchman
等人
(2001)Nat Immunol 2:261
‑8；
Carter
等人
(2002)Eur J Immunol 32:634
‑
43)。PD
‑
L1
和
PD
‑
L2
都是与
PD
‑1结合但不与其他
CD28
家族成员结合的
B7
同源物
。PD
‑1的一种配体，
PD
‑
L1
在各种人类癌症中大量存在
(Dong
等人
(2002)Nat.Med 8:787
‑
9)。PD
‑1与
PD
‑
L1
之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，
T
细胞受体介导的增殖的减少，以及由癌细胞所致的免疫逃避
(Dong
等人
(2003)J.MoI.Med.81:281
‑7；
Blank
等人
(2005)
Cancer Immunol.Immunother.54:307
‑
314
；
Konishi
等人
(2004)Clin.Cancer Res.10:5094
‑
100)。
可以通过抑制
PD
‑1与
PD
‑
L1
的局部相互作用来逆转免疫抑制，并且当
PD
‑1与
PD
‑
L2
的相互作用也被阻断时，这种作用是相加的
(Iwai
等人
(2002)Proc.Nat 7.Acad.ScL USA 99:12293
‑7；
Brown
等人
(2003)J.Immunol.170:1257
‑
66)。
与
PD
‑1结合的抗体描述于例如
WO 2017/055443 A1
中
。
[0006]4‑
1BB(CD137)
，
TNF...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其用作治疗癌症的组合疗法
、
用作预防或治疗转移的组合疗法
、
或用作刺激免疫应答或功能诸如
T
细胞活性的组合疗法，其中用于所述组合疗法中的所述
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物包含
SEQ ID NO:1
的重链可变结构域
VH
和
SEQ ID NO:2
的轻链可变结构域
VL
以及
SEQ ID NO:3
的多肽序列，并且其中用于所述组合疗法中的所述
FAP/4
‑
1BB
结合分子包含：第一抗原结合部分，其包含
SEQ ID NO:11
的重链可变结构域
VH
和
SEQ ID NO:12
的轻链可变结构域
VL
，和第二抗原结合部分，其包含通过二硫键彼此连接的第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含
SEQ ID NO:13
的氨基酸序列，并且特征在于所述第二多肽包含
SEQ ID NO:14
的氨基酸序列
。2.
根据权利要求1所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其用于治疗乳腺癌
、
肺癌
、
结肠癌
、
卵巢癌
、
黑素瘤癌
、
膀胱癌
、
肾癌
、
肾脏癌
、
肝癌
、
头颈部癌
、
结直肠癌
、
黑素瘤
、
胰腺癌
、
胃癌
、
食道癌
、
间皮瘤
、
前列腺癌
、
白血病
、
淋巴瘤
、
骨髓瘤
。3.
根据权利要求1所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其特征在于，所述免疫缀合物和所述
FAP/4
‑
1BB
结合分子的抗体组分属于人
IgG1或人
IgG4亚类
。4.
根据前述权利要求中任一项所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其特征在于，所述抗体组分具有降低的或最小的效应子功能
。5.
根据前述权利要求中任一项所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其中所述最小的效应子功能由无效应子的
Fc
突变所引起
。6.
根据前述权利要求中任一项所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其中所述无效应子的
Fc
突变为
L234A/L235A
或
L234A/L235A/P329G
或
N297A
或
D265A/N297A。7.
根据前述权利要求中任一项所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其中所述
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物包含
i)SEQ ID NO:5
或
SEQ ID NO:6
或
SEQ ID NO:7
的多肽序列，或
ii)SEQ ID NO:5
以及
SEQ ID NO:6
和
SEQ ID NO:7
的多肽序列，并且其中用于所述组合疗法中的所述
FAP/4
‑
1BB
结合分子包含：第一抗原结合部分，其包含
SEQ ID NO:11
的重链可变结构域
VH
和
SEQ ID NO:12
的轻链可变结构域
VL
，和第二抗原结合部分，其包含通过二硫键彼此连接的第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含
SEQ ID NO:13
的氨基酸序列，并且特征在于所述第二多肽包含
SEQ ID NO:14
的氨基酸序列
。8.
根据前述权利要求中任一项所述的与
FAP/4
‑
1BB
结合分子组合的
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物，其中所述
PD
‑1靶向
IL
‑2变体免疫缀合物包含
i)SEQ ID NO:5
或
SEQ ID NO:6
或
SEQ ID NO:7
的多肽序列，或
ii)SEQ ID NO:5
以及
SEQ ID NO:6
和
SEQ ID NO:7
的多肽序列，并且其中用于所述组合疗法中的所述
FAP/4
‑
1BB
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：