皮肤病学组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了包含两亲性肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮肤病学组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及包含至少一种两亲性肽
、
其衍生物或盐的皮肤病学组合物
。
本专利技术还涉及使用所述皮肤病学组合物作为真皮填充物以及用于软组织修复和再生的方法
。

技术介绍

[0002]由成对的疏水性
‑
亲水性交替的氨基酸残基组成的两亲性肽自组装形成
β
‑
片层结构
(Rapaport
等，
JACS,2000,122:12523
‑
12529
；
Rapaport
等，
JACS,2002,124:9342
‑
9343)。
这些结构的特征在于存在折叠的
β
‑
链，它们通过氢键与氨基酸侧链之间的其他分子相互作用相互连接
。
倾向于形成
β
‑
片层结构的两亲性肽已被证明组装成水凝胶，适合于药物递送以及形成用于组织工程的生物相容性基质
(Rapaport
等，
Adv.Func.Mater.2008,18(19):2889
‑
2896
；
Segman
‑
Magidovich
等，
Adv.Mater.2008,20:2156
‑
2161
；
Amosi
等，
Acta Biomater.2012,8:2466
‑
2475
；
Zarzhitsky
等，
J.Coll.Int.Sci.2011,360:525
‑
531)。
[0003]Zarzhitsky
等
(Biopolymers,2013,100(6):760
‑
72)
描述了肽浓度
、pH
和钙离子浓度对两亲性和阴离子性
β
‑
片层肽水凝胶的自组装的影响
。
已显示机械稳定性和耐溶解性与这些因素高度相关
。
[0004]WO 2007/148334
描述了主要包含酸性氨基酸的两亲性肽，其能够单独地或与离子和矿物质组合在生理
pH
下形成水凝胶，并充当矿化的支架
。
[0005]WO 2009/072119
描述了两亲性肽和包含它们的药物组合物的治疗性用途，其通过直接给药到缺损
、
恶化或损伤的骨骼中，特别是低骨矿物质密度部位中，用于治疗和预防骨质疏松症和骨质疏松前期病症的进展
。
所述两亲性肽主要包含酸性氨基酸，其能够单独地或与离子和矿物质组合，在生理
pH
下形成
β
‑
片层组装体和水凝胶，并直接在所述骨骼部位处充当矿化的支架
。
[0006]Jeong
等
(J.Biomed.Mater.Res.A,2017,105(12):3315
‑
3325)
描述了一种用于软组织增大应用的透明质酸
(Hac)
‑
羟基磷灰石
(Hap)
纳米复合材料
(HAc
‑
nanoHAp)
水凝胶与纯
HAc
水凝胶的比较
。
与纯
HAc
相比，
HAc
‑
nanoHAp
由于更高的刚度和凝胶内聚性而显示出对皱纹提供极大的改善
。HAc
‑
nanoHAp
还通过刺激胶原蛋白和弹性蛋白的合成，在强化真皮基质方面表现出极大的增强作用
。
[0007]EP 2552938
描述了一种能够形成水凝胶的两亲性线性肽和
/
或类肽
。
所述肽
/
类肽包括短的两亲性序列，其具有脂族氨基酸的疏水性部分和至少一个酸性
、
中性或碱性的极性氨基酸
。
多个此类肽
/
类肽组装成超分子螺旋纤维，并在组装后形成肽水凝胶
。
[0008]对适合于皮肤病学使用的组合物，仍存在着尚未满足的需求
。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了皮肤病学组合物，其包含至少一种包含交替的疏水性
/
亲水性氨基酸残基的两亲性肽或其衍生物或盐，其中所述亲水性氨基酸残基主要是酸性的
。
所述组合物可用作皮肤病学填充物，用于实现皮肤外观和质地的改善，以及用于治疗各种皮肤障碍
和软组织缺损
。
[0010]本专利技术部分是基于下述出人意料的发现，即包含交替的疏水性
/
亲水性氨基酸残基
(
其中所述亲水性氨基酸残基主要是酸性的
)
的两亲性肽可以形成适合作为真皮或软组织填充物的稳定的水凝胶
。
此外，本专利技术的两亲性肽显示出发挥成骨细胞和内皮细胞黏附作用，与纤维蛋白
(
原
)
支架具有结构相似性
。
因此，现在首次公开了所述肽和包含所述肽的组合物可用于治疗各种皮肤病症例如伤口
、
烧伤
、
手术切口等
。
将本专利技术的组合物进一步与由交联的透明质酸组成的可商购的真皮填充物进行比较，并且与那些基于透明质酸的产品相比，在内聚性
、
溶胀性
、
黏弹性
、
流变性
、
可注射性
、
生物相容性和抗降解性方面显示出优异的性能
。
因此，所述组合物可用于软组织增大，例如用于治疗软组织缺陷，包括面部和身体塑形
。
[0011]根据本专利技术的一个方面，提供了一种皮肤病学组合物，其包含至少一种包含交替的疏水性
/
亲水性氨基酸残基的两亲性肽或其衍生物或盐以及皮肤病学可接受的载体，其中所述肽包含1‑
20
对疏水性
‑
亲水性交替的氨基酸残基，其中所述亲水性氨基酸残基选自带负电荷氨基酸
、
含羟基氨基酸和磷酸化的含羟基氨基酸，并且其中所述肽具有不超过
10
％的带正电荷氨基酸残基
。
[0012]根据一个实施方案，所述皮肤病学组合物是软组织填充物组合物
。
根据另一个实施方案，所述皮肤病学组合物是用于治疗皮肤病症的局部组合物
。
根据又一个实施方案，所述皮肤病学组合物是美容组合物
。
[0013]根据一些实施方案，所述至少一种两亲性肽的长度为2至
40
个氨基酸
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种皮肤病学组合物，其包含至少一种包含交替的疏水性
/
亲水性氨基酸残基的两亲性肽或其衍生物或盐以及皮肤病学可接受的载体，其中所述肽包含1‑
20
对疏水性
‑
亲水性交替的氨基酸残基，其中所述亲水性氨基酸残基选自带负电荷氨基酸
、
含羟基氨基酸和磷酸化的含羟基氨基酸，并且其中所述肽具有不超过
10
％的带正电荷氨基酸残基，其中所述皮肤病学组合物为软组织填充物组合物
。2.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽具有2至
40
个氨基酸
。3.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含至少一个末端
Pro
残基
。4.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述疏水性氨基酸残基选自
Phe、Leu、Ile、Val、Trp
和
Ala。5.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述亲水性氨基酸残基选自
Glu、Asp、Tyr、Ser、Thr、Ser(PO4)、Thr(PO4)
和
Tyr(PO4)。6.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含式
I
的氨基酸序列或其盐：
X
‑
(
疏水性
‑
亲水性
)
n
‑
B(
式
I)
其中
n
表示1至
20
的整数，疏水性表示疏水性氨基酸残基，亲水性表示亲水性氨基酸残基，
X
表示
Pro、Pro
‑
亲水性或肽的氨基端，并且
B
表示
Pro
或肽的羧基端
。7.
根据权利要求6所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含下述式中任一者的氨基酸序列或其盐：
X
‑
(Phe
‑
Glu)
n
‑
B、X
‑
(Phe
‑
Asp)
n
‑
B、X
‑
(Leu
‑
Glu)
n
‑
B
和
X
‑
(Leu
‑
Asp)
n
‑
B。8.
根据权利要求6或7所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含选自氨基端
X
的修饰和羧基端
B
的修饰中的至少一个修饰
。9.
根据权利要求8所述的皮肤病学组合物，其中所述修饰包括氨基端的乙酰化
、
羧基端的酰胺化或其组合
。10.
根据权利要求1所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含选自下述的序列或其盐：
Pro
‑
(Asp
‑
Phe)5‑
Asp
‑
Pro(SEQ ID NO
：
1)
，
Pro
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5(SEQ ID NO
：
2)
，
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5‑
Pro(SEQ ID NO
：
3)
，
Pro
‑
(Ser
‑
Phe)5‑
Ser
‑
Pro(SEQ ID NO
：
4)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Phe)5‑
SerPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
5)
，
Pro
‑
(TyrPO4‑
Phe)5‑
TyrPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
6)
，
Pro
‑
(Glu
‑
Leu)5‑
Glu
‑
Pro(SEQ ID NO
：
7)
，
Pro
‑
(Asp
‑
Leu)5‑
Asp
‑
Pro(SEQ ID NO
：
8)
，
Pro
‑
(Ser
‑
Leu)5‑
Ser
‑
Pro(SEQ ID NO
：
9)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Leu)5‑
SerPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
10)
，
Pro
‑
(TyrPO4‑
Leu)5‑
TyrPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
11)
，
Pro
‑
(Glu
‑
Phe
‑
Ser
‑
Phe)4‑
Glu
‑
Pro(SEQ ID NO
：
12)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Phe
‑
Ser
‑
Phe)4‑
Ser
‑
Pro(SEQ ID NO
：
13)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Phe
‑
Glu
‑
Phe)4‑
Glu
‑
Pro(SEQ ID NO
：
14)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Phe
‑
Asp
‑
Phe)4‑
Asp
‑
Pro(SEQ ID NO
：
15)
，
Ala
‑
Leu
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)3‑
Pro
‑
Ala
‑
(Glu
‑
Phe)3‑
Glu
‑
Leu
‑
Pro
‑
Ala
‑
Leu
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)3‑
Pro(SEQ ID NO
：
16)
，
Pro
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)2‑
Lys
‑
(Glu
‑
Phe)2‑
Glu
‑
Pro(SEQ ID NO
：
17)
，
Pro
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5‑
(Gly)3‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ser(SEQ ID NO
：
18)
，
(Phe
‑
Glu)3‑
Pro
‑
(Gly)3‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ser(SEQ ID NO
：
19)
，
Ac
‑
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)5‑
Pro
‑
NH2(SEQ ID NO
：
20)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)6(SEQ ID NO
：
21)
，
(Phe
‑
Asp)6(SEQ ID NO
：
22)
，
Pro
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5‑
Pro(SEQ ID NO
：
23)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)5‑
Pro
‑
NH2(SEQ ID NO
：
24)
，
(Phe
‑
Glu)5(SEQ ID NO
：
25)
，
(Phe
‑
Glu)6(SEQ ID NO
：
26)
，
(Phe
‑
Glu)7(SEQ ID NO
：
27)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)4(SEQ ID NO
：
28)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)6(SEQ ID NO
：
29)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)8(SEQ ID NO
：
30)
，
(Phe
‑
Asp)5(SEQ ID NO
：
31)
，
(Phe
‑
Asp)6(SEQ ID NO
：
32)
，
(Phe
‑
Asp)7(SEQ ID NO
：
33)
，
Pro
‑
Asp
‑
(Phe
‑
Asp)5‑
Pro
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ser(SEQ ID NO
：
34)
，
Pro
‑
(Phe
‑
Asp)3‑
Pro(SEQ ID NO
：
35)
，和
Pro
‑
(Phe
‑
Asp)3‑
Pro
‑
(Gly)3‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ser(SEQ ID NO
：
36)。11.
根据权利要求
10
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含
SEQ ID NO
：1所示的序列或其盐
。12.
根据权利要求1至
11
中任一项所述的皮肤病学组合物，其被配制用于皮内或皮下给药
。13.
根据权利要求
12
所述的皮肤病学组合物，其为水凝胶的形式
。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的皮肤病学组合物，其进一步包含透明质酸
、
胶原蛋白
、
明胶
、
弹性蛋白
、
层粘连蛋白和纤连蛋白中的至少一种
。15.
根据权利要求1至
14
中任一项所述的皮肤病学组合物，其进一步包含多个从脂肪组织获得的细胞
。16.
根据权利要求
15
所述的皮肤病学组合物，其中所述多个从脂肪组织获得的细胞包括脂肪细胞和
/
或脂肪源性干细胞
。17.
根据权利要求
15
或
16
所述的皮肤病学组合物，其中所述多个从脂肪组织获得的细胞是自体的
。18.
根据权利要求
17
所述的皮肤病学组合物，其中所述多个从脂肪组织获得的细胞通
过脂肪抽吸术获得
。19.
根据权利要求
15
或
16
所述的皮肤病学组合物，其中所述多个从脂肪组织获得的细胞是同种异体的
。20.
根据权利要求1至
19
中任一项所述的皮肤病学组合物，其用于治疗软组织缺损
。21.
根据权利要求
20
所述的皮肤病学组合物的用途，其中治疗软组织缺损包括面部或身体塑形
。22.
根据权利要求
20
所述的皮肤病学组合物的用途，其中治疗软组织缺损包括乳房切除术后隆胸
。23.
一种治疗软组织缺损的方法，所述方法包括向有需要的受试者注入或植入有效量的权利要求1至
19
中任一项所述的皮肤病学组合物的步骤
。24.
根据权利要求
23
所述的方法，其中治疗软组织缺损包括面部或身体塑形
。25.
根据权利要求
23
所述的方法，其中治疗软组织缺损包括乳房切除术后隆胸
。26.
根据权利要求1至
19
中任一项所述的皮肤病学组合物，其用于人造组织的
3D
生物打印
。27.
一种预填充注射器，其包含权利要求1至
19
中任一项所述的皮肤病学组合物
。28.
一种皮肤病学组合物，其包含至少一种包含交替的疏水性
/
亲水性氨基酸残基的两亲性肽或其衍生物或盐以及皮肤病学可接受的载体，其中所述肽包含1‑
20
对疏水性
‑
亲水性交替的氨基酸残基，其中所述亲水性氨基酸残基选自带负电荷氨基酸
、
含羟基氨基酸和磷酸化的含羟基氨基酸，并且其中所述肽具有不超过
10
％的带正电荷氨基酸残基，其中所述皮肤病学组合物为美容组合物
。29.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽具有2至
40
个氨基酸
。30.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含至少一个末端
Pro
残基
。31.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述疏水性氨基酸残基选自
Phe、Leu、Ile、Val、Trp
和
Ala。32.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述亲水性氨基酸残基选自
Glu、Asp、Tyr、Ser、Thr、Ser(PO4)、Thr(PO4)
和
Tyr(PO4)。33.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含式
I
的氨基酸序列或其盐：
X
‑
(
疏水性
‑
亲水性
)
n
‑
B(
式
I)
其中
n
表示1至
20
的整数，疏水性表示疏水性氨基酸残基，亲水性表示亲水性氨基酸残基，
X
表示
Pro、Pro
‑
亲水性或肽的氨基端，并且
B
表示
Pro
或肽的羧基端
。34.
根据权利要求
33
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含下述式中任一者的氨基酸序列或其盐：
X
‑
(Phe
‑
Glu)
n
‑
B、X
‑
(Phe
‑
Asp)
n
‑
B、X
‑
(Leu
‑
Glu)
n
‑
B
和
X
‑
(Leu
‑
Asp)
n
‑
B。35.
根据权利要求
33
或
34
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含选自氨基端
X
的修饰和羧基端
B
的修饰中的至少一个修饰
。36.
根据权利要求
35
所述的皮肤病学组合物，其中所述修饰包括氨基端的乙酰化
、
羧基
端的酰胺化或其组合
。37.
根据权利要求
28
所述的皮肤病学组合物，其中所述至少一种两亲性肽包含选自下述的序列或其盐：
Pro
‑
(Asp
‑
Phe)5‑
Asp
‑
Pro(SEQ ID NO
：
1)
，
Pro
‑
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5(SEQ ID NO
：
2)
，
Glu
‑
(Phe
‑
Glu)5‑
Pro(SEQ ID NO
：
3)
，
Pro
‑
(Ser
‑
Phe)5‑
Ser
‑
Pro(SEQ ID NO
：
4)
，
Pro
‑
(SerPO4‑
Phe)5‑
SerPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
5)
，
Pro
‑
(TyrPO4‑
Phe)5‑
TyrPO4‑
Pro(SEQ ID NO
：
6)
，
Pro
‑
(Glu
‑
Leu)5‑
Glu
‑
Pro(SEQ ID NO
：
7)
，
Pro
‑
(Asp
‑
Leu)5‑
Asp

【专利技术属性】
技术研发人员：雅隆，
申请(专利权)人：邦赛生物有限公司，
类型：发明
国别省市：