构象受限的生长抑素受体3肽配体及其缀合物和用途制造技术

本发明专利技术的实施方案涉及生长抑素受体3的生长抑素受体选择性肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】构象受限的生长抑素受体3肽配体及其缀合物和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年3月4日提交的美国临时专利申请63/156,374的益处；该专利申请的内容全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术的实施方案涉及包含新型生长抑素受体3类似物的组合物，以及使用此类组合物的方法。

技术介绍

[0004]生长抑素，也称为生长激素抑制激素(GHIH)或生长激素释放抑制激素(GHRIH)或促生长素释放抑制因子(SRIF)，是一种天然存在的调节内分泌系统的14或28个氨基酸残基的抑制性肽激素。它由胰腺胰岛的δ细胞分泌以抑制胰岛素和胰高血糖素的释放，并且也在下丘脑中产生，在此处它抑制从垂体前叶释放生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、催乳素和促甲状腺激素。生长抑素最初被分泌为116个氨基酸的前体，即前生长抑素原，该前生长抑素原经历内切蛋白水解被切割成生长抑素原。生长抑素原被进一步加工成两种活性形式，即生长抑素
‑
14(SST
‑
14)和生长抑素
‑
28(SST
‑
28)，后者是延伸至N
‑
末端1的SST
‑
14序列(Bloom,S.R.和Polak,J.N.，1987年)。生长抑素的作用是通过偶联G蛋白的生长抑素受体(GPCR)的信号传导途径介导的。生长抑素受体(SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5)属于偶联G蛋白的受体家族，并且在正常组织和患病组织两者中都具有广泛的表达模式，或者在不同条件下过表达(Theodoropoulou M等人，2013年；LN等人，2003年)。
[0005]生长抑素对各种肿瘤的抗肿瘤作用和潜在用途已被广泛研究，这些肿瘤包括垂体腺瘤、GEP
‑
NET(胃肠胰神经内分泌肿瘤)、副神经节瘤、类癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和小细胞肺癌。生长抑素已被用于临床环境中，以用于肢端肥大症和胃肠道肿瘤的姑息治疗(抑制过量的激素释放)和诊断。目前可获得的生长抑素类似物奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)作为激动剂对生长抑素受体
‑
2(SSTR2)具有显著的亲和力(Sun L和Coy D.H.，2016年；Reubi,J.C.等人，2001年；Hofiand,L.J.等人，1994年)。帕瑞肽(Pasireotide)是对SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5具有亲和力的生长抑素多受体配体，并且这种更广泛的结合特征可转化为在某些肿瘤中抑制激素释放和细胞生长的更高的激动功效(Anat Ben
‑
Shlomo.等人，2009年)。这些类似物已被开发以实现更有利的动力学，从而有效地用于处理急性和慢性病症，诸如与激素过度分泌相关的内分泌失调以及由于食管静脉曲张引起的上胃肠道出血。奥曲肽是第一种批准的生长抑素类似物，是生长抑素的长效类似物，其对SSTR2表现出纳摩尔级亲和力和受体特异性，抑制几种激素的释放，并且在临床上用于减轻不寻常的胃肠
‑
胰腺内分泌肿瘤诸如类癌瘤的症状，以及治疗与生长激素过度分泌相关的肢端肥大症。值得注意的是，可获得的纳摩尔级SSTR2特异性激动剂奥曲肽和兰瑞肽能够阐明生长抑素在内分泌学中的SSTR2作用。这些临床可用的SSTR2激动剂证实SSTR2是特异性受体亚型，其介导生长抑素对GH、ACTH、催乳素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌
素、血管活性肠肽以及胰脂肪酶和淀粉酶的外分泌释放的有效抑制(Qian Z.R.等人，2016年)。
[0006]20世纪90年代早期，SSTR2特异性激动剂奥曲肽与DTPA缀合并用铟
‑
111放射性标记，该铟
‑
111是[111In]In
‑
DTPA
‑
奥曲肽(111In
‑
Pentetreotide
TM
)——第一种基于肽的放射性药物，用作闪烁扫描法SPECT成像的诊断剂(R和Maecke H.R.，2016年)。然后，经过使用[111In]In
‑
喷曲肽(pentetreotide)的几年临床经验后，可更容易地用放射性金属标记的DOTA
‑
螯合肽开始可用于SPECT和PET成像模式(Kwekkeboom,D.等人，2000年)。在过去十年中，用发射γ、β和α的放射性核素标记的缀合DOTA的生长抑素类似物的开发呈指数级增长，以用于诊断性应用以及治疗性应用，主要用于NET(Ansquer C等人，2009年；Paganelli等人，2001；Eychenne R.等人，2020年)。两种最常用的放射性标记的SSTR2特异性类似物，[
90
Y]Y
‑
DOTA
‑
TOC和[
177
Lu]Lu
‑
DOTA
‑
TATE，已被证明具有症状缓解、延长存活和提高患者生活质量的良好临床结果(Cives M.等人，2017年；Haider M.等人，2020年)。这导致[
177
Lu]Lu
‑
DOTA
‑
TATE(Lutathera
TM
)被批准用于SSTR2阳性(肽受体放射性核素治疗——PRRT)胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
‑
GEP
‑
NET(Strosberg J.等人，2021年；Maqsood M.H.等人，2019年)的治疗。基于SSTR的治疗诊断放射性核素方法已被引入肿瘤学应用。目前，治疗诊断学(诊断性既定治疗)是在个性化和精确医学时代中快速发展的方法。
[0007]已经表明包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌在内的非神经内分泌来源的几种人类恶性肿瘤也倾向于过表达一种或几种SSTR(Chin R.I.等人，2021年；Reubi J.C.等人，2001年)。因此，一直致力于开发对不同SSTR亚型具有纳摩尔级亲和力和特异性的新型SST类似物。

技术实现思路

[0008]本文描述了具有下式的生长抑素类似物：R1
‑
R2
‑
DPhe
‑
R3
‑
Cys
‑
R4
‑
DTrp
‑
Lys
‑
Thr
‑
R6
‑
R5；其中R1是活性剂或不存在；R2是接头、活性剂或不存在；R3是Arg、Lys或Orn；或任选地3或2个氨基酸Glu
‑
Glu
‑
R7或Glu
‑
R7的多肽，其中R7是Arg、Lys或Orn；R4是Phe或Tyr；并且R5是具有N
‑
硫代烷基
‑
甘氨酸的结构的NTAG
[0009][001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生长抑素类似物，所述生长抑素类似物用于治疗或诊断与生长激素释放有关的疾病，所述类似物具有下式：R1‑
R2‑
DPhe
‑
R3‑
Cys
‑
R4‑
DTrp
‑
Lys
‑
Thr
‑
R6‑
R5其中R1是活性剂或不存在；R2是接头、活性剂或不存在；R3是Arg、Lys或Orn；或任选地3或2个氨基酸Glu
‑
Glu
‑
R7或Glu
‑
R7的多肽，其中R7是Arg、Lys或Orn；R4是Phe或Tyr；并且R5是具有N
‑
硫代烷基
‑
甘氨酸结构的NTAG并且n为1至5的亚甲基基团数目，R6是Phe或Tyr，其中任选地在R5和半胱氨酸残基之间形成二硫键；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R1包含一种或多种活性剂。3.根据权利要求1或2所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂选自：成像部分、治疗部分、染料、荧光部分、毒素、螯合剂、金属原子部分、放射性原子部分、纳米颗粒、乙二醇聚合物、光敏剂、脂质体组分胶束组分和肿瘤靶向部分，诸如脂质或RGD。4.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R1是螯合剂部分。5.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R2是选自以下的接头：γ
‑
氨基丁酸、1至3个氨基酸、氨基辛酸、4
‑
氨基甲基
‑
苯甲酸和戊二酸。6.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R1或R2包含氨基酸序列Arg
‑
Gly
‑
Asp。7.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂部分是选自以下的螯合剂部分：DOTA(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸)、NOTA(2
‑
(4,7
‑
双(2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
1,4,7
‑
三氮烷
‑1‑
基)乙酸)、NODA(4
‑
(4,7
‑
双(2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
基)
‑5‑
(叔丁氧基)
‑5‑
氧代戊酸)和EDTA(乙二胺四乙酸)。8.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂部分包含选自以下的金属原子：镓、铜和镥。9.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂部分是包含放射性原子的部分，所述包含放射性原子的部分包含选自以下的原子：碘
‑
123、碘
‑
125、碘
‑
131、氟
‑
18、碳
‑
11、碳
‑
14、氚、氮
‑
13、氧
‑
15和磷
‑
32、锝
‑
99m、铬
‑
51、钴
‑
57、钴
‑
58、铒
‑
169、镓
‑
67、镓
‑
68、铜
‑
64、铟
‑
111、铁
‑
59、镥
‑
175、镥
‑
177、镭
‑
223、铷
‑
82、钐
‑
153、硒
‑
75、锶
‑
89、铊
‑
201和钇
‑
90、锕
‑
225。
10.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂部分是选自以下的光敏剂：吩噻嗪、呫吨和卟啉。11.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述活性剂部分是选自以下的毒素：尼拉帕尼、放线菌素、喜树碱、阿霉素和庆大霉素。12.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R3是Arg、Lys或Orn。13.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R4是Phe。14.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中R6是Phe。15.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中n为2。16.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中与生长激素释放相关的所述疾病是肢端肥大症、(II)型糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或黎明综合征。17.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其具有SEQ ID NO 1至28中任一项的结构。18.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的生长抑素类似物，其中所述生长抑素类似物以每次施用40微克至800微克的量施用。19.一种生长抑素类似物，所述生长抑素类似物具有下式：R1‑
R2‑
DPhe
‑
R3‑
Cys
‑
R4‑
DTrp
‑
Lys
‑
Thr
‑
R6‑
R5其中R1是活性剂或不存在；R2是接头、活性剂或不存在；R3是Arg、Lys或Orn；或任选地3或2个氨基酸Glu
‑
Glu
‑
R7或Glu
‑
R7的多肽，其中R7是Arg、Lys或OrnR4是Phe或Tyr；并且R5是具有N
‑
硫代烷基
‑
甘氨酸结构的NTAG其中任选地在R5和半胱氨酸残基之间形成二硫键，并且n为1至5的亚甲基基团数目；R6是Phe或Tyr；其中当R3是Arg时，R4或R6是Tyr；或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求19所述的生长抑素类似物，其中R3是Lys。21.根据权利要求19或20所述的生长抑素类似物，其中R4和R6是Phe。22.根据权利要求19至21中任一项所述的生长抑素类似物，其中R3是Arg，并且R4或R6是Tyr。23.根据权利要求19至22中任一项所述的生长抑素类似物，其中R1包含一种或多种活性剂。24.根据权利要求19至23中任一项所述的生长抑素类似物，其中所述活性剂选自：成像
部分、治疗部分、染料、荧光部分、毒素、螯合剂、金属原子部分、...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔，
申请(专利权)人：斯塔吉特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：