恩丹西酮及其生理盐的合成制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅱ） 本项发明专利技术涉及制备化学结构式（Ⅰ）的化合物及其相应的游离碱（Ⅱ）的方法。 结构式中：Ａ表示盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、马来酸、高氯酸，可以和（Ⅱ）生成合格生理盐的无机和有机酸；Ｓ表示为水的溶剂。 化合物（Ⅰ）的化学名是１，１，２，２，３－五氢－９－甲基－３－［（２－甲基－咪唑－１－基）甲基］－４－氧代咔唑的生理盐的溶剂化物，是有效的５－ＨＴ↓［３］，受体拮抗剂，临床上对由顺铂、非顺铂化疗和放疗引起的恶心、呕吐具有强疗效。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药用的一种有机碱及其合格的生理盐和溶剂化物的制备，该种化合物的化学结构通式用式(Ⅰ)表示 结构式中A表示盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、马来酸、无机酸或有机酸;S表示水溶剂;R1表示C1～C6的直链或脂环状烷基。在医药上它的盐酸盐二水化合物(Ⅹ)习惯商品名为盐酸恩丹西酮。 化学名为1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代-咔唑。结构式用(Ⅱ)表示 根据本专利技术制备的该有机碱及其合格的生理盐和溶剂化物作为选择性5-羟基色胺(5-HT3)受体的拮抗剂是强有效的。现在称为5-HT3受体包括称为5-HT3，5-HT3M′或5-HT3‘M-式’受体，过去对这类受体已有较详细的描述。例如在下述若干论文中Fozard，et al Eur.J.pharmacol.，1979.59，195～210;Irelard，Straughan，Typers，Brit.J.pharmacol.，1982，75 16p;Humphrey，Neuropharm 1984，23，1503～1570;Richardson et al，Nature 1985，316，126～131;Bradlay et al，Neuropharm 1986，25，563～576。已发现许多化合物是5-HT3受体的有效拮抗剂，它们通常是氮杂双环衍生物，苯甲酸衍生物或咪唑衍生物，在下列专利中揭示了这些化合物的化学结构式;它们是美国专利2100259 2125398 2131420 2132189 2145416 2152049 2153821和2169292。欧洲专利111608 116255 158265 191562 210840 214772 219103 221702 226267 227215 230718 235878 242973 225545 220011 275669。澳大利亚专利8767121。德国公开专利3740352。日本公开特许昭61-212521，昭62-77380，昭62-77381。中国专利申请号85105643。本项研究旨在专利技术批量生产恩丹西酮及其合格生理盐的新方法，提供有实用价值和经济效益的生产工艺。按照本专利提供的制备通式(Ⅰ)化合物的第一种方法(A)，通式为(Ⅱ)的化合物或含量大于30%的混合物被选择性地作用于弱酸性离子交换树脂或硅酸G(≤100目)或卡普隆粉或硅藻土或阳性氧化铝载体上和合适浓度的无机酸或有机酸溶液，在固-液界面上发生反应，高选择性地得到通式(Ⅰ)化合物。按照本专利提供的制备通式(Ⅰ)化合物的第二种方法(B)，通式为(Ⅱ)的化合物或含量大于30%的混合物连续地加入到水-醇溶剂中，同时连续地通入氯化氢等气体，可经连续地获得通式为(Ⅰ)的化合物。按照本专利提供的制备通式(Ⅱ)的制备方法(E)，化学结构式(Ⅳ)化合物是芳香酮类化合物，2-甲基咪唑是芳香胺类化合物，它们在普通的Mannich反应条件下，主要发生胺醛的缩合反应，生成树脂状缩聚物，而且，属芳香酮类的通式(Ⅳ)化合物的 3位氢酸性不够强，但在Lewis酸类催化剂作用下，通过Lewis酸负离子中心电荷向醛胺缩合的亚胺正离子的部份转移，例如经可能的中间体结构式(Ⅺ)，促进了亚胺正离子中间体(Ⅻ)的生成，化学结构式(Ⅳ)的烯醇式中间体化合物(ⅩⅢ)与亚胺中间体(Ⅻ)的加成完成通式(Ⅱ) 化合物的制备，在结构式(ⅩⅢ)中R1表示C1～C6的直链或脂环状烷基。 按照本专利提供制备通式(Ⅱ)化合物的制备方法(C)，在含水的质子型混合溶剂中，化学结构式(Ⅲ)化合物在Lewis酸催化下迅速解离成可能结构式为(ⅩⅣ)的不稳定中间体和化学结构式为(Ⅶ)的杂环胺分子，化学结构式中R1表示C1～C6的直链或脂环状烷基;R2、R3、R4、R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基。 中间体(ⅩⅣ)经2-甲基咪唑的1，4加成中间过渡态(ⅩⅥ)，首先生成化学结构式(ⅩⅦ)的化合物，(ⅩⅦ)的C3，C4间的双键处于顺式位置，因此，立即转化成能量上较稳定的反式位置，也即(ⅩⅦ)的酮式结构，该酮式结构就是结构式为(Ⅱ)的化合物。 按照本专利提供的制备化学结构式(Ⅱ)的制备方法(D)，在酸性的质子型溶剂中化学结构式(Ⅳ)化合物和化学结构式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物在加温条件下(如25～100℃)发生 酮交换反应，反应结束后，可以分离得到琥珀酰亚胺(ⅩⅧ)或苯骈咪唑(ⅩⅨ)，所以，该交换反应的第一步极可能是 (Ⅴ)或(Ⅵ)发生质子诱导的分解反应，除生成(ⅩⅧ)或(ⅩⅨ)外，还生成重要的亚胺正离子中间体(Ⅻ)和(Ⅳ)立即发生加成反应而生成化学结构式(Ⅱ)的化合物。在实施制备方法(D)时，反应中间体不需要分离纯化，即是一锅法合成。在制备方法(D)中需要的(Ⅴ)或(Ⅵ)从易得的N-氯甲基-2-甲基咪唑(ⅩⅩ)分别和琥珀亚胺或苯骈咪唑加热反应而得。 按照本专利提供的制备化学结构式(Ⅲ)化合物的制备方法(F)，咔唑-4-酮(Ⅳ)，多聚甲醛和结构式(Ⅶ)化合物的催化缩合反应，为加快反应，反应中用如AgNO3、Cu2X2(X＝Cl，Br，I)、Cu(OAc)2、Al2O3等固体Lewis酸催化剂或它们的混合型复合催化剂或盐酸等无机酸，实施制备方法(F)时，可以是三种组份同时加入，也可以先不加入(Ⅳ)和酸，让多聚甲醛和结构式(Ⅶ)的胺类化合物，先发生醛胺缩合反应，该缩合反应只可能生成醛胺分子比例为1∶2的缩合物(ⅩⅪ)，(ⅩⅪ)同样可和(Ⅳ)在酸性条件下反应生成结构式(Ⅲ)化合物。 按照本专利提供的制备结构式(Ⅲ)化合物的制备方法(G)，化学结构式(Ⅳ)化合物和化学结构式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物的酮反应，交换反应最好在加温条件下进行(例如30～150℃)，而制备方法(G)中所用的化学结构式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物分别由化学结构式化合物(ⅩⅫ)与琥珀酰亚胺(ⅩⅧ)或苯骈咪唑(ⅩⅨ)加热反应而得。 结构式中R2、R3、R4、R5表示C1～C3的短链正烷基或异烷基或氢原子。按照本专利制备的恩丹西酮及众多的中间体中，特别要提到1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑，1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑，上述二种咔唑的化学结构由1HNMR、IR、MS、13CNMR和元素分析结果确认，-CH2CH2CH-的化学位移在1.80～3.00ppm，9位N-CH3的特征性单峰化学位移在3.68ppm，3位的次甲基桥氢在1HNMR谱上发现出二个双峰，在谱图上还出现吗啡啉部的特征性谱图，在质谱图上，除出现预计的分子离子峰外，M/Z198( )是上述二种咔唑的共同基峰。在IR谱图上，除羰基的1640cm-1峰外，还普遍有1580，1480cm-1的苯环峰。1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3--4-氧代咔唑及它与硅胶复合物的结构差别证明在红外光谱上，复合物的苯环基的特征吸收光谱分别位移30～40cm-1说明该复合物是层迭的平板状结构，该咔唑是作为负电荷中心，不饱和键与氧化硅的空穴间形成氢键，保证了酸和溶剂分子从另一面向咔唑分子的进攻。本专利涉及到经过新颖反应中间体化合物合成恩丹西酮及其合格生理盐的新方法，反映中间体是经光谱技术和元素分析确认结构的新化合物，具本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的制备方法：＊＊＊ （Ⅰ）结构式中：Ａ表示盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、马来酸、有机酸或无机酸；Ｓ表示水溶剂；Ｒ↓［１］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的直链或脂环状烷基；通式（Ⅰ）的制备方法包括：（Ａ）通式（Ⅱ）的化合物或 其被保护的衍生物或含量高于３０％的反应混合物与Ａ之间的固－液界面成盐反应；＊＊＊ （Ⅱ）（Ｂ）通式（Ⅱ）的化合物或其被保护的衍生物或含量高于３０％的反应混合物与Ａ之间的液－气界面成盐反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国生，周文娟，陈国平，金雄民，钱淑芹，陈荣清，王淑芬，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，常州第三制药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]