已发现新的取代的喹唑酮类化合物对脑和／或外周部位（如：胰腺和回肠）中的肠促胰酶肽（ＣＣＫ）受体具有特异性结合作用。这类喹唑酮类化合物是ＣＣＫ受体拮抗剂，并发现可用于治疗胃肠失调和中枢神经系统失调，另外，还可用于哺乳动物的食欲调节。描述了用于上述病症的药物制剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有生物活性的喹唑酮类化合物。更具体地讲，本专利技术涉及一些能与肠促胰酶肽(CCK)受体(如脑和胰脏中的CCK受体)以及胃泌素受体(如胃中的胃泌素受体)结合的某些取代的喹唑酮类化合物。本专利技术化合物是CCK和胃泌素的拮抗剂，可用于治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。肠促胰酶肽(CCK)是一种在胃肠组织和中枢神经系统组织中发现的神经肽。据信，CCK在食欲调节方面具有重要的作用。CCK的作用包括，刺激结肠运动、刺激胆囊收缩、刺激胰脏酶的分泌以及抑制胃排空。据报道，在一些中脑神经元中CCK与多巴胺共存，因此，CCK也可能在脑内多巴胺能系统的活动中发挥作用。胃泌素是一种主要发现于胃肠道中的神经肽。它是胃酸分泌的主要天然刺激剂之一。它对各种胃肠组织还具有生长刺激作用。CCK和胃泌素拮抗剂可用于治疗和预防温血脊椎动物的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节温血脊椎动物的食欲调节系统。据认为，CCK/胃泌素受体家族包括下述三种受体亚型，其中括弧内给出的是各原型受体的定位CCK-A(胰脏)、CCK-B(脑)和胃泌素(胃底)。文献中已报道了几种类型的CCK受体拮抗剂。一类是环核苷酸衍生物如二丁酰基环GMP。先有技术所承认的另一类CCK拮抗剂是CCK的C-端片段及其类似物。还有一类CCK受体拮抗剂是氨基酸衍生物，包括戊酰胺酸衍生物proglumide和N-酰基色氨酸如对氯苯甲酰基-L-色氨酸。最近，在已公开的欧洲专利申请0166355中把一些取代的氨基苯基化合物描述为CCK拮抗剂。由于能结合CCK的化合物具有广泛的潜在临床应用，所以人们一直在进行广泛的研究，以寻找具有CCK受体结合性质的其它化合物。本专利技术涉及下述式Ⅰ所示的新的喹唑酮类化合物，已发现它们具有CCK和胃泌素拮抗剂活性。这些化合物可用来治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节其食欲调节系统。作为胃泌素拮抗剂，它们特别可用来治疗和预防胃肠溃疡。本专利技术涉及下式Ⅰ化合物及其可药用盐 式中，n是1或2，m是0或1;R是氢、C1-4烷基、苄基或苯基;Z是氢或卤素;X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和-NR2R3，其中，R2和R3独立为氢、C1-4烷基、苄基或苯基、或者，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环;或者Xr和Xr+1(其中r是2、3或4)一起形成两价的C3-5亚烷基或亚甲二氧基;Y5和Y6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和三氟甲基。在上述结构式中，术语“C1-4烷基”意指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这类C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-6烷基”意指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、甲基环丙基、环丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、环己基、4-甲基戊基，等等。术语“C1-6烷氧基”意指通过氧原子连接的、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、环戊氧基、3-甲基丁氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、环己氧基等等。术语“C1-6烷硫基”意指通过硫原子连接的、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、环丁硫基、正戊硫基、环戊硫基、2-甲基丁硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、环己硫基等等。术语“卤素”意指氟、氯或溴中的任何一个。术语“C3-5亚烷基”意指-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-中的任何一个。一组优选的式Ⅰ化合物是式中m是0、n是2、Z是氢的式Ⅰ化合物。另一组优选的本专利技术化合物是式中Y6是氢、Y5是氢、氟、氯或溴的化合物。在这些优选化合物中，更加优选的是式中X2和X5是氢、X3和X4中至少有一个是氢而另一个是选自C1-4烷氧基、C1-6烷基或-NR2R3的那些化合物，最优选的化合物中X4是氢、X3是C1-4烷基。参照下述反应式1，本专利技术化合物的一般制法为在脯氨酸存在下，由吲哚1、Meldrum 酸2和醛RCHO(甲醛，R＝H)反应〔Diane S.Farlow，Michael E.Flaugh，Sharon D.Horvath、Edward R.Lavagnino和Paul Pranc，Organic Preparations and Procedures Int.13(1)，39(1981)〕，得到缩合加合物3，采用路线C，通过在回流吡啶中在对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)存在下与邻氨基N-苯甲酰苯胺4反应，可以直接将3转化为喹唑啉Ⅰ。一种替代方法是，经路线A，在含水吡啶中，在铜粉存在下，可以使缩合加合物3脱掉羧基，得到中间体吲哚丙酸5。后者与氨茴酸甲酯6反应，形成酯7。将酯7水解，得到相应的羧酸8，该羧酸8按路线D在较高温度下与苯胺盐酸盐反应，或者在PPTS存在下与苯胺反应〔路线E〕，得到喹唑啉Ⅰ。在回流吡啶中由加合物3与氨茴酸9反应，可以直接制得中间体酸8〔路线B〕。 术语“可药用的盐”包括通过一般酸-碱反应在碱性基团上形成的那些盐，所以，本专利技术的可药用盐可通过常规的化学方法从含有碱性部分的式Ⅰ化合物制得。通常，在合适的溶剂或溶剂混合物中通过游离碱与化学计量或过量的所期成盐酸反应制备所述盐。合适的成盐酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、Pamoic acid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、苯磺酸、苦味酸、肉桂酸等。本专利技术化合物在脑和/或外周部位如胰脏、胆囊、和回肠中与CCK受体结合。这些化合物对CCK和胃泌素的拮抗能力，使得它们可用作治疗和预防可能涉及到CCK或胃泌素的疾病例如下述疾病的药物胃肠失调如过敏性肠综合症、溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎、运动失调、涉及CCK与多巴胺相互作用的中枢神经系统失调如精神抑制失调、迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或图雷特氏病和食欲调节系统失调。本专利技术的另一实施方案提供了包含有效量的式Ⅰ化合物作为活性成份，并含有供其所用的可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物制剂。所制得的这类制剂可供口服或胃肠道外给药用于治疗和预防温血脊椎动物、尤其是人类的胃肠失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。当本专利技术的CCK或胃泌素拮抗剂口服使用时，可将所选择的化合物以例如片剂或胶囊的形式或作为水溶液或水悬浮液给药。在片剂情况下，普通赋形剂包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法＊＊＊式中，ｎ是１或２，ｍ是０或１；Ｒ是氢，Ｃ↓［１－４］烷基、苄基、或苯基；Ｚ是氢或卤素；Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、和Ｘ↓［５］独立地选自氢、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１ －６］烷基Ｃ［１－６］烷硫基和－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苄基或苯基、或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的氮原子一起形成５－或６－元环；或者Ｘ↓［ｒ］和Ｘ↓［ｒ＋１］（其中ｒ 是２、３或４）一起形成两价的Ｃ↓［３－５］亚烷基或亚甲基二氧基；和Ｙ↓［５］和Ｙ↓［６］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素和三氟甲基；该方法包括：ａ）在杂芳族溶剂存在下，在酸性条件下，使下式化合物＊＊＊ 与下式化合物＊＊＊反应；或者ｂ）在酸性条件下使下式化合物＊＊＊与下式苯胺＊＊＊反应。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JR麦科恩，KJ思拉舍，梅尔文J余，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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