一种针对BRCA突变的选择性抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种针对BRCA突变的选择性抑制剂及其用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(Ⅰ)所示的喹唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，该化合物对于BRCA突变具有更好的选择性，在低浓度下对于BRCA突变细胞的增殖具有很好的抑制率，并优于现有的奥拉帕利以及AZD5305等药物。且经过裸鼠成瘤实验，证实该药物在低给药浓度下明显表现出对肿瘤生长的抑制作用，无明显毒副作用。无明显毒副作用。无明显毒副作用。无明显毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种针对BRCA突变的选择性抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种针对BRCA突变的选择性抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP
‑
ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶，主要参与DNA修复过程并维持基因组的稳定性。PARP家族的18个成员中，PARP
‑
1在细胞内含量最高，研究也最为深入，主要以NAD
+
为底物催化ADP
‑
核糖单元转移至核受体蛋白，从而形成聚ADP
‑
核糖聚合物进而引导修复酶对DNA缺口进行修复，在碱基切除修复通路中发挥关键作用。在当今药物研发优质靶标极其缺乏的现状下，PARP
‑
1给我们提供了为数不多经过临床验证的抗癌靶点。PARP
‑
1抑制剂可通过切断同源重组修复缺陷肿瘤细胞的碱基，切除修复通路从而发挥靶向作用，因此可单独应用于此类肿瘤，如BRCA1/2缺陷的乳腺癌和卵巢癌等。
[0003]BRCA1和BRCA2基因是人类体内重要的肿瘤抑制基因，它们负责修复在细胞中发生的DNA损伤。BRCA突变指的是乳腺癌相关基因(BRCA1和BRCA2基因)中的突变或变异。BRCA突变可能导致DNA修复机制受损，从而增加了细胞遭受进一步DNA损伤的风险。这些DNA损伤在细胞中逐渐累积，可能导致异常细胞生长和肿瘤形成。
[0004]2014年12月，Olaparib首先被批准用于治疗BRCA1/2缺陷的铂敏感复发性卵巢癌，其单独或联合应用于同源重组修复缺陷的其他适应症如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等的临床研究也正在进行。
[0005]截至目前，继阿斯利康第一款PARP抑制剂奥拉帕利被FDA批准上市之后，又有5款PARP抑制剂获批，分别为芦卡帕利(ClovisOncology，2016年)、尼拉帕利(Tesaro/再鼎医药，2017年/2019年)、他拉唑帕利(辉瑞，2018年)、氟唑帕利(恒瑞医药/豪森，2020年)和帕米帕利(百济神州，2021年)，这些第一代PARP抑制剂主要利用高通量的碎片筛选或者基于晶体结构等方法进行结构设计，重点在于提高化合物对PARP1/2酶抑制活性，改善理化性质，同时拓展和其他化疗药物和方法的联合应用，更好的治疗具有BRCA1/2缺陷的乳腺癌和卵巢癌。
[0006]然而，上述药物虽然表现出了一定的治疗效果，但在用于BRCA突变引起的相关疾病治疗时，存在用药浓度较大的问题，需要使用较高剂量的药物才能表现出比较好的治疗效果。但是，较高的用药剂量无疑会增大发生副作用的风险以及治疗过程中的用药成本，导致药物的推广应用受到限制。
[0007]因此，需要提供一种针对上述现有技术不足的改进技术方案。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种针对BRCA突变的选择性抑制剂，对于BR CA突变引起的相关疾病具有更好的选择性，以解决现有的PARP抑制剂用药浓度高、副作用风险较大的
问题。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0010]一种针对BRCA突变的选择性抑制剂，包括如下式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
[0011][0012]其中，R1选自
[0013][0014][0015]R2选自苯基、吡啶基、吲哚基、萘基、有一个或多个取代基的苯基、有一个或多个取代基的吡啶基、有一个或多个取代基的吲哚基或有一个或多个取代基的萘基；
[0016]R3选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基醚、有一个或多个取代基的芳基或有一个或多个取代基的杂芳基；
[0017]X选自O或S；
[0018]A、B、C、D各自独立地选自H或N。
[0019]优选的，R2选自有一个或多个取代基的苯基、有一个或多个取代基的吡啶基、有一个或多个取代基的吲哚基、有一个或多个取代基的萘基，所述苯基、吡啶基、吲哚基、萘基上的取代基各自独立地选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、氧三氟甲基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0020]优选的，R3选自链烷基、卤素和甲氧基。
[0021]优选的，式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物为以下化合物中的一种：
[0022][0023][0024]优选的，一种如下式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
[0025][0026]其中，R2选自
[0027][0028]优选的，所述化合物为N
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基苯基)
‑3‑
((4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢喹唑啉
‑2‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑6‑
羧酰胺。
[0029]优选的，所述化合物为N
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲基苯基)
‑4‑
((4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢喹唑啉
‑2‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
羧酰胺。
[0030]本专利技术还提出了一种药物组合物，包含任一上述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0031]本专利技术还提出了任一上述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0032]优选的，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、脑部肿瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、肝细胞肝癌或胆管癌。
[0033]有益效果：
[0034](1)本专利技术提供的选择性抑制剂对于BRCA突变和未突变细胞具有较好的选择性，尤其是对于BRCA突变细胞在低浓度下有很好的抑制率，且优于奥拉帕利以及AZD5305，有助于降低用药浓度以及副作用发生率。
[0035](2)本专利技术提供的选择性抑制剂，对HCC1937BRCA1(
‑
/
‑
)细胞系的细胞增殖抑制率可达到66％以上，对HCT
‑
15BRCA2(
‑
/
‑
)细胞系的细胞增殖抑制率均超过70％，对Capan
‑
1BRCA2(
‑
/
‑
)细胞系的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R1选自R2选自苯基、吡啶基、吲哚基、萘基、有一个或多个取代基的苯基、有一个或多个取代基的吡啶基、有一个或多个取代基的吲哚基或有一个或多个取代基的萘基；R3选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基醚、有一个或多个取代基的芳基或有一个或多个取代基的杂芳基；X选自O或S；A、B、C、D各自独立地选自H或N。2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特
征在于，R2选自有一个或多个取代基的苯基、有一个或多个取代基的吡啶基、有一个或多个取代基的吲哚基或有一个或多个取代基的萘基，所述苯基、吡啶基、吲哚基、萘基上的取代基各自独立地选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、氧三氟甲基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，R3选自链烷基、卤素或甲氧基。4.如权利要求1～3任一所述的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物为以下化合物中的一种，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
5.一种如下式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2选自
6.N

【专利技术属性】
技术研发人员：冯凯瑞，王斌，李法辉，宋伟国，
申请(专利权)人：山东道合药业有限公司道合潍坊医药技术有限公司潍坊鸿诺和泰新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：