一种5-甲氧基色胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法


[0001]本专利技术属于5
‑
甲氧基色胺合成
，具体涉及一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法。

技术介绍

[0002]5‑
甲氧基色胺是一种色胺衍生物，与神经递质褪黑素和血清素密切相关；它在5
‑
HT1、5
‑
HT2、5
‑
HT4、5
‑
HT6和5
‑
HT7受体上起完全激动剂的作用，但对5
‑
HT3受体没有亲和力。是褪黑素相关化合物。
[0003]目前，5
‑
甲氧基色胺的合成主要有2种方法，1)如甘永平等发表的N
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺的合成研究所示，其以1,3
‑
二溴丙烷为起始原料,经过重氮化,Fis
‑
cher环化,开环和脱羧四步反应制得，总收率为32.8％；其存在的问题是步骤长，为保证产品纯度，反应中各中间体需精制除杂后才能用于后继反应，因此，导致反应收率低；2)如申请号为202110498061.5的中国专利技术专利所示，以5
‑
羟基色胺为原料，在无水条件下60摄氏度发生甲基化反应生成5
‑
甲氧基色胺；该工艺具有合成步骤少，收率高的优点，但是却伴随着严重的副反应，在该反应中，5
‑
羟基色胺中的氨基也会发生反应，生成2
‑
5％的副产物Nr/>‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺；而该副产物与褪黑素和蟾蜍素的理化性质相近，其无法通过结晶去除，而活性炭脱色只能去除褪黑素中的部分副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺，却无法去除蟾蜍素中副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺，因此，导致褪黑素和蟾蜍素分离纯化效果一般，产品杂质含量高，无法达到褪黑素医药级大于99.5％的纯度要求，也无法达到蟾蜍素医药级大于99.0％的纯度要求；此外，该反应路线还存在如下缺点：1)反应在无水条件下进行，试剂成本高；2)反应需要用到甲苯，毒性大，不利于安全生产。
[0004]因此，提供一种纯度高、在有水条件下反应、且不产生副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺的5
‑
甲氧基色胺的制备方法，来解决现有技术中因5
‑
甲氧基色胺中副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺含量过高所引发的一些列问题，显得至关重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中的的缺陷，提供了一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其不采用甲苯，在有水条件下进行反应，且纯度高，在保证收率较好的前提下，几乎不会产生副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺，避免了因副产物N
‑
甲基
‑5‑
甲氧基色胺含量过高导致的终产品褪黑素及蟾蜍素分离纯化困难、产品纯度不达标的问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下：
[0007]一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，以5
‑
羟基色胺为原料，依次经氨基保护反应、羟基甲基化反应和脱氨基保护反应制得。
[0008]作为进一步的技术方案，所述5
‑
羟基色胺由微生物发酵法制备获得。
[0009]作为进一步的技术方案，一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，具体包括如下步骤：
[0010]步骤1、氨基保护反应：在缚酸剂的存在下，5
‑
羟基色胺与氯甲酸苄酯反应，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺；
[0011]步骤2、羟基甲基化反应：在液碱溶液和催化剂A作用下，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺与硫酸二甲酯反应，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺；
[0012]步骤3、脱氨基保护反应：在甲酸铵和催化剂B的作用下，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺脱保护生成5
‑
甲氧基色胺。
[0013]作为进一步的技术方案，在缚酸剂的存在下，5
‑
羟基色胺与氯甲酸苄酯反应，生成5
‑
羟基色胺保护产物，具体包括：
[0014]搅拌条件下向二氯甲烷溶剂中加入缚酸剂和5
‑
羟基色胺盐酸盐，在氮气流保护下将反应液降温至0℃，然后缓慢滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，待反应液回升至室温后，室温反应1.5
‑
2.5h(优选2h)，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺，然后，搅拌条件下加入水，分解除去氯甲酸苄酯，静置分层，排出水层，二氯甲烷层继续用水洗涤，共水洗2
‑
3次，得N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺的二氯甲烷溶液。
[0015]作为进一步的技术方案，5
‑
羟基色胺盐酸盐、氯甲酸苄酯、缚酸剂的摩尔比为1:1.25
‑
1.5:2.5。
[0016]作为进一步的技术方案，氯甲酸苄酯的滴加时间控制在20min
‑
30min滴加完毕。
[0017]作为进一步的技术方案，所述缚酸剂采用吡啶。
[0018]作为进一步的技术方案，在液碱和催化剂A作用下，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺与硫酸二甲酯反应，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺，具体包括：
[0019]向N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺的二氯甲烷溶液中，加入液碱溶液和催化剂A，控制反应液温度为20
‑
25℃下，滴加硫酸二甲酯，滴加过程中，控制反应液pH为11
‑
11.5，滴加完毕后，搅拌反应1.2
‑
1.8h(优选1.5h)，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺；然后加入硫酸中和反应液至pH为7.5，静置分层，排出水层，二氯甲烷层用水洗涤，共洗涤2
‑
3次，得N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺的二氯甲烷溶液。
[0020]作为进一步的技术方案，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺、硫酸二甲酯、催化剂A的比例为1mol:(2.5
‑
3)mol：2.125g。
[0021]作为进一步的技术方案，滴加硫酸二甲酯时，控制硫酸二甲酯于0.4
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，以5
‑
羟基色胺为原料，依次经氨基保护反应、羟基甲基化反应和脱氨基保护反应制得。2.根据权利要求1所述的一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，所述5
‑
羟基色胺由微生物发酵法制备获得。3.根据权利要求1所述的一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：步骤1、氨基保护反应：在缚酸剂的存在下，5
‑
羟基色胺与氯甲酸苄酯反应，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺；步骤2、羟基甲基化反应：在液碱溶液和催化剂A作用下，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺与硫酸二甲酯反应，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺；步骤3、脱氨基保护反应：在甲酸铵和催化剂B的作用下，N
‑
苄氧羰基
‑5‑
甲氧基色胺脱保护生成5
‑
甲氧基色胺。4.根据权利要求1所述的一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，在缚酸剂的存在下，5
‑
羟基色胺与氯甲酸苄酯反应，生成5
‑
羟基色胺保护产物，具体包括：搅拌条件下向二氯甲烷溶剂中加入缚酸剂和5
‑
羟基色胺盐酸盐，在氮气流保护下将反应液降温至0℃，然后缓慢滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，待反应液回升至室温后，室温反应1.5
‑
2.5h，生成N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺，然后，搅拌条件下加入水，静置分层，排出水层，二氯甲烷层继续用水洗涤，共水洗2
‑
3次，得N
‑
苄氧羰基
‑5‑
羟基色胺的二氯甲烷溶液。5.根据权利要求4所述的一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，5
‑
羟基色胺盐酸盐、氯甲酸苄酯、缚酸剂的摩尔比为1:(1.25
‑
1.5):2.5；氯甲酸苄酯的滴加时间控制在20min
‑
30min滴加完毕；所述缚酸剂采用吡啶。6.根据权利要求1所述的一种5
‑
甲氧基色胺的制备方法，其特征在于，在液碱和催...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵云现，胡江林，杨志彬，
申请(专利权)人：河北维达康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：