一种磷化对羟基苯肼类化合物及其辅助制备Ang1-7肽类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种磷化对羟基苯肼类化合物及其辅助制备Ang1

【技术实现步骤摘要】
一种磷化对羟基苯肼类化合物及其辅助制备Ang1
‑
7肽类化合物的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种磷化对羟基苯肼类化合物PPHPH及其辅助制备Ang1
‑
7肽类化合物的方法。

技术介绍

[0002]肾素
‑
血管紧张素系统(Renin angiotensin system，RAS)是一个具有血压调节作用、体液平衡和动脉粥样硬化形成的激素系统，在心血管疾病中发挥着重要作用。血管紧张素(1
‑
7)(Ang 1
‑
7)是RAS中的一种内源性七肽激素，具有血管扩张和抗增殖特性，其结构如图2所示。
[0003]RAS中的多肽转换与Ang 1
‑
7的生成过程如图3所示，血管紧张素原在肾素的作用下剪切Leu
10
‑
Val
11
键，生成血管紧张素I(Ang
‑
I)，而Ang
‑
I无活性，进一步被血管紧张素转换酶(ACE)裂解为八肽血管紧张素II，Ang
‑
II与AT1受体结合会导致血压升高，与AT2受体结合引起细胞分化和凋亡。在血管紧张素转换酶2(ACE2)的作用下，Ang
‑
II被裂解为七肽Ang 1
‑
7，Ang 1
‑
7与Mas受体结合，参与信号传导，调节生理活动。Ang 1
‑
7主要保护中枢神经系统的神经元，还可以通过少突胶质细胞防止轴突脱髓鞘。Ang 1
‑
7具有抗氧化和抗炎作用，可以减弱高血压的发展，减缓动脉粥样硬化的病理进展，防止血栓形成事件，有助于降低缺血性中风的风险，减少脑梗塞面积，改善神经系统的功能障碍。还有报道称，Ang 1
‑
7在癌症引起的骨痛中是一种抗痛剂。另外，Ang 1
‑
7具有心脏保护作用，用血Ang 1
‑
7治疗可减弱Ang
‑
II诱导的心脏肥大，减弱心脏纤维化而不影响血压，并在主动脉环和几个血管区域产生血管扩张。
[0004]Ang 1
‑
7是心血管细胞生长的内源性调节因子，半衰期短，为了进一步研究其作用，一定规模地合成Ang 1
‑
7是必要的，化学合成中常采用SPPS法在2
‑
氯三丁基氯树脂上合成，其装载量为1.43mmol/g，氨基酸连接完成后，肽链从载体上剪切，树脂不可回收利用，且SPPS耗费大量试剂和氨基酸原料，不具有环境友好性和原子经济性。可见，目前已报道的Ang1
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7肽化学合成方法主要是采用传统的固相合成法，存在分离纯化步骤繁琐、原料和溶剂浪费量大以及树脂固废多且难降解而造成环境污染严重的问题。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中的不足，针对现有合成方法不足，例如污染环境、选择性差、价格高等，本专利技术提供一种磷化对羟基苯肼类化合物及其辅助制备Ang1
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7肽类化合物的方法，主要解决目前生物合成和化学合成存在的产率低、副产物多、生产过程复杂等问题，增强了Ang1
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7肽合成过程绿色化和规模化，有利于减排降耗、节约成本、保护环境和可持续发展。
[0006]本专利技术提供的一种磷化对羟基苯肼类化合物，结构通式为式PPHPH：
[0007][0008]式中，为PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc。
[0009]本专利技术提供一种磷化对羟基苯肼类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]将一定量的苯酚溶于水，加入催化剂，再加入二PG基偶氮化合物，置于冰水浴中搅拌，待苯酚消耗完全后结束反应，获取N,N
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二PG基保护的对羟基苯肼化合物；
[0011]采用二苯基磷酰氯、三氯氧磷或六氯环三磷腈作磷化试剂，于溶剂中在催化剂和缚酸剂作用下与N,N
‑
二PG基对羟基苯肼化合物在冰浴上搅拌反应，获取磷化的N,N
‑
二PG基对羟基苯肼化合物，即为磷化对羟基苯肼类化合物；
[0012]其中，PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc。
[0013]本专利技术提供一种磷化对羟基苯肼类化合物在制备Ang1
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7肽类化合物中的应用。
[0014]本专利技术提供一种磷化对羟基苯肼类化合物辅助制备Ang1
‑
7肽类化合物的方法，包括以下步骤：
[0015]将磷化对羟基苯肼类化合物上的PG保护基团进行脱除，获得分子标签；其中，PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc；
[0016]以分子标签为载体，依次分别与N
‑
端保护的脯氨酸、N
‑
端和侧链都保护组氨酸，N
‑
端保护的异亮氨酸，N
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端和侧链都保护酪氨酸，N
‑
端保护的缬氨酸，N
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端和侧链都保护精氨酸进行偶联反应和脱除N
‑
端保护基团反应，再与N
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端和侧链都保护天门冬氨酸进行偶联反应，获得Ang1
‑
7肽类前体D；
[0017]其中，N
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端的保护基团包括Fmoc，Boc，Cbz或Trt；侧链的保护基团包括Boc、Pbf、tBu或Trt；
[0018]将Ang1
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7肽类前体D上的分子标签进行剪除，并脱除侧链保护基团，经纯化处理，获得Ang1
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7肽类化合物。
[0019]对比现有技术，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的一种磷化对羟基苯肼类化合物(PPHPH)及其辅助制备Ang1
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7肽类化合物的方法，该方法主要以PPHPH为载体辅助的Ang1
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7肽液相合成法，利用PPHPH载体的辅助沉淀作用，通过液相反应同与等当量的氨基酸进行偶联和脱Boc保护的策略，优化并简便了Ang1
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7肽的制备方法，验证PPHPH载体的可回收和再利用性。具体案例以合成的Boc基团保护的4
‑
二苯基膦酰氧基苯肼代替SPPS中的树脂完成Ang 1
‑
7的合成。化合物中Boc基团脱除后得到4
‑
二苯基膦酰氧基苯肼(4
‑
diphenylphosphooxyphenyl hydrazine，DPOPH)，裸露的氨基可作为氨基酸的反应位点进行肽链的延伸，氨基酸C
‑
端与DPOPH中氨基形成牢固的酰胺键，氨基酸连接完成后，将肼基氧化为氮
‑
氮双键后即可将肽链从标签上剪切下来，并释放于环境无害的氮气。
附图说明
[0020]图1为Ang1
‑
7肽产物的HPLC分析。
[0021]图2为血管紧张素1
‑
7的结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷化对羟基苯肼类化合物，其特征在于，结构通式为式PPHPH：式中，为PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc。2.一种权利要求1所述的磷化对羟基苯肼类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将一定量的苯酚溶于水，加入催化剂，再加入二PG基偶氮化合物，置于冰水浴中搅拌，待苯酚消耗完全后结束反应，获取N,N
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二PG基保护的对羟基苯肼化合物；采用二苯基磷酰氯、三氯氧磷或六氯环三磷腈作磷化试剂，于溶剂中在催化剂和缚酸剂作用下与N,N
‑
二PG基对羟基苯肼化合物在冰浴上搅拌反应，获取磷化的N,N
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二PG基对羟基苯肼化合物，即为磷化对羟基苯肼类化合物；其中，PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc。3.一种权利要求1所述的磷化对羟基苯肼类化合物在制备Ang1
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7肽类化合物中的应用。4.一种磷化对羟基苯肼类化合物辅助制备Ang1
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7肽类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将磷化对羟基苯肼类化合物上的PG保护基团进行脱除，获得分子标签；其中，PG为Boc，Bn，Cbz或Fmoc；以分子标签为载体，依次分别与N
‑
端保护的脯氨酸、N
‑
端和侧链都保护组氨酸，N
‑
端保护的异亮氨酸，N
‑
端和侧链都保护酪氨酸，N
‑
端保护的缬氨酸，N
‑
端和侧链都保护精氨酸进行偶联反应和脱除N
‑
端保护基团反应，再与N
‑
端和侧链都保护天门冬氨酸进行偶联反应，获得Ang1
‑
7肽类前体D；其中，N
‑
端的保护基团包括Fmoc，Boc，Cbz或Trt；侧链的保护基团包括Boc、Pbf、tBu或Trt；将Ang1
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7肽类前体D上的分子标签进行剪除，并脱除侧链保护基团，经纯化处理，获得Ang1
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7肽类化合物。5.根据权利要求4所述的磷化对羟基苯肼类化合物辅助制备Ang1
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7肽类化合物的方法，其特征在于，获取Ang1
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7肽类前体D过程中，包括：S1、以分子标签为载体，与N
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【专利技术属性】
技术研发人员：钦传光，杨露，石梦楠，刘淑鑫，乔宇欣，于孟瑶，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：