类固醇节制制造技术

本披露涉及用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法和组合物。具体地，本披露涉及包括向受试者施用I型IFN受体抑制剂的方法。试者施用I型IFN受体抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】类固醇节制
1
技术介绍

[0001]生物标记物被称为一种确定的特征，其被测量为正常生物过程、致病过程或者对暴露或干预的反应的指标。预测性生物标记物可用于预测对疗法的反应或疾病过程。
[0002]系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，其导致显著的发病和死亡1。SLE的临床表现包括但不限于全身症状、脱发、皮疹、浆膜炎、关节炎、肾炎、血管炎、淋巴结病、脾肿大、溶血性贫血、认知功能障碍和其他神经系统受累。这些疾病表现导致显著的疾病负担，并可能导致身体机能下降、失业、健康相关生活质量(QoL)降低以及寿命缩短10年。增加的住院治疗以及药物治疗(包括长期口服皮质类固醇(OCS)和其他免疫抑制治疗)的副作用增加了SLE的疾病负担。
[0003]尽管SLE临床试验活动非常活跃，但在过去60年中只有一种药物贝利木单抗(belimumab)已获得了监管部门的批准。已导致SLE药物开发失败的因素很多，包括试验设计挑战、各种各样的患者群体以及缺乏稳健的终点。SLE的治疗具有挑战性，因为标准疗法的疗效有限且耐受性较差2。当前用于治疗SLE的多种疗法具有众所周知的不良作用谱，因此存在鉴定新的靶向疗法、特别是可降低对皮质类固醇和细胞毒性剂需求的药剂的医学需要。
[0004]大多数针对SLE的新治疗的临床试验均未能达到其主要和次要终点。这些临床试验失败的部分原因可能是SLE患者中疾病表现的异质性。此外，SLE的高度异质性(extreme heterogeneity)阻碍了用于预测SLE患者对疗法的反应的生物标记物的鉴定。尽管进行了数十年的调查，但目前还没有可靠的生物标记物来预测患者对治疗的反应的可能性3。因此，需要预测性生物标记物来预测SLE患者的治疗反应。
[0005]本专利技术解决了上述问题中的一个或多个。
2
技术实现思路

[0006]本专利技术的诸位专利技术人令人惊讶地证明，高基线IL10与SLE患者较差的临床反应相关，并且IL10低患者对治疗的反应比其他患者更好。因此，本专利技术首次提供了一种用于SLE患者对疗法的反应的预测性生物标记物。
[0007]本专利技术涉及一种选择用于I型IFN受体(IFNR)抑制剂治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆(p1)浓度低于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性；并且涉及用于在这种方法中使用的药物组合物。
[0008]本专利技术还涉及一种选择用于I型IFN受体(IFNR)抑制剂和IL
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10抑制剂治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆浓度高于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性；并且涉及用于在这种方法中使用的药物组合物。
[0009]本专利技术进一步涉及一种治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括施用治疗有效量的IFNR抑制剂，其中该受试者被鉴定为具有低于预定值的IL
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10血浆浓度，其中该治疗降低SLE疾病活动性；并且涉及用于在这种方法中使用的药物组合物。
[0010]本专利技术进一步涉及一种选择用于抗BAFF单克隆抗体治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆浓度高于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性。本专利技术还涉及一种治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括施用治疗有效量的抗BAFF单克隆抗体和抗CD20抗体，其中该受试者被鉴定为具有高于预定值的IL
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10血浆浓度，其中该治疗降低SLE疾病活动性。
[0011]本专利技术尤其得到本文首次提供的数据的支持。如安慰剂对照的双盲临床试验所示，施用阿尼鲁单抗(anifrolumab)导致SLE患者出现快速(早在第8周)且持续的BICLA反应(参见实例1至4)。阿尼鲁单抗相对于安慰剂的治疗效果跨预先设想的亚组(按年龄、性别、人种、种族、疾病严重度[基线时的SLEDAI
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2K]和基线OCS使用分组)是一致的(参见实例5)。IFNGS测试高和IL10低患者对阿尼鲁单抗治疗的反应比其他患者更好(实例6和7)。特别地，本专利技术是基于诸位专利技术人的令人惊讶的发现，即具有低水平IL
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10的SLE患者对I型IFN抑制剂治疗的反应比表达高水平IL
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10的SLE患者更好。SLE患者的IL
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10水平与I型IFN基因标记(IFNGS)有关，而高IL
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10与更重度的SLE疾病相关。
3附图说明
[0012]图1：IFN得分与阿尼鲁单抗的疗效
[0013]图1A：IFN得分分布；图1B：每次访视的BICLA反应者的比例；图1C：持续至第52周的BICLA反应时间的Kaplan
‑
Meier曲线。
[0014]图2：阿尼鲁单抗中和SLE患者全血中的21基因I型IFN PD标记
[0015]图3：阿尼鲁单抗对血清BAFF和纤维胶凝蛋白
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3(Ficolin
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3)的下调
[0016]CP1013(NCT01438489)；CP1145(NCT01753193)；ANI：阿尼鲁单抗。
[0017]图4：阿尼鲁单抗对IL
‑
10和TNFα的长期下调
[0018]图5：IFNGS测试高和IL10低患者中更高的SRI(4)反应率(MUSE)
[0019]图5A：IFN
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高和IL
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10低。图5B：IFN
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高和IL
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10高。
[0020]图6：IFNGS测试高和IL
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10低患者中更高的SRI(4)反应率(TULIP I)
[0021]图6A：IFN
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高和IL
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10高。图6A：IFN
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高和IL
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10低。
[0022]图7：IFNGS测试高和IL
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10低患者中更高的BICLA反应率(MUSE)
[0023]图7A：IFN
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高和IL
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10高。图7B：IFN
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高和IL
‑
10低。
[0024]图8：IFNGS测试高和IL
‑
10低患者中更高的BICLA反应率(TULIP I)
[0025]图8A：IFN
‑
高和IL
‑
10高。图8A：IFN
‑
高和IL
‑
10低。
[0026]图9：21基因标记倍数变化相比于基线时的IL
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10(+/
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GSE)(TULIP I)
[0027]图10：SLEDAI
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选择用于I型IFN受体(IFNR)抑制剂治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆浓度低于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性。2.如权利要求1所述的方法，该方法包括如果与健康受试者相比，该受试者的IFNGS升高，则选择该受试者用于治疗。3.如权利要求2所述的方法，其中IFNGS的升高包括相对于来自健康受试者的样品，来自该受试者和/或这些受试者的样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四种的mRNA增加至少约四倍。4.如权利要求2所述的方法，其中IFNGS的升高包括相对于来自健康患者的合并样品，来自该受试者和/或这些受试者的样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四种的mRNA增加至少约四倍。5.如权利要求3或4所述的方法，其中IFNGS的升高包括与样品中一个或多个对照基因的mRNA相比，该样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四种的mRNA增加至少约四倍。6.如权利要求5所述的方法，其中该一个或多个对照基因选自ACTB、GAPDH和18S rRNA。7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，该方法包括检测该受试者中IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的mRNA。8.如权利要求1或6中任一项所述的方法，该方法包括如果该受试者正在接受包括施用剂量为10mg或更多的OCS的治疗，则选择该受试者用于治疗。9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该方法在体外进行。10.一种选择用于I型IFN受体(IFNR)抑制剂和IL
‑
10抑制剂治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆浓度高于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性。11.一种治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括施用治疗有效量的IFNR抑制剂，其中该受试者被鉴定为具有低于预定值的IL
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10血浆浓度，其中该治疗降低SLE疾病活动性。12.如权利要求10或11所述的方法，其中与健康受试者相比，该受试者被鉴定为具有升高的IFNGS。13.如权利要求12所述的方法，其中IFNGS的升高包括相对于来自健康受试者的样品，来自该受试者和/或这些受试者的样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四种的mRNA增加至少约四倍。14.如权利要求12所述的方法，其中IFNGS的升高包括相对于来自健康患者的合并样品，来自该受试者和/或这些受试者的样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四种的mRNA增加至少约四倍。15.如权利要求13或14所述的方法，其中相对于该样品中存在的一个或多个对照基因的mRNA，该mRNA增加。16.如权利要求15所述的方法，其中该一个或多个对照基因选自ACTB、GAPDH和18S rRNA。17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，该方法包括检测该受试者中IFI27、
IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的mRNA。18.如权利要求11至17所述的方法，其中该受试者正在接受包括在用该IFNAR1抑制剂治疗前施用剂量为10mg或更多的OCS的治疗。19.一种治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括施用治疗有效量的IFNR抑制剂和IL
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10抑制剂，其中该受试者被鉴定为具有高于预定值的IL
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10血浆浓度，其中该治疗SLE疾病活动性。20.一种选择用于抗BAFF单克隆抗体治疗的SLE受试者的方法，该方法包括如果该受试者的IL
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10血浆浓度高于预定值，则选择该受试者用于治疗，其中该治疗降低该受试者中的SLE疾病活动性。21.如权利要求20所述的方法，其中该抗BAFF抗体是贝利木单抗及其功能变体。22.一种治疗有需要的受试者的SLE的方法，该方法包括施用治疗有效量的抗BAFF单克隆抗体和抗CD20抗体，其中该受试者被鉴定为具有高于预定值的IL
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10血浆浓度，其中该治疗降低SLE疾病活动性。23.如权利要求22所述的方法，其中该抗CD20抗体是利妥昔单抗，并且该抗BAFF抗体是贝利木单抗。24.如任一前述权利要求所述的方法，该方法包括确定来自该患者的样品中的IL
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10浓度，任选地其中该样品分离自该受试者。25.如权利要求24所述的方法，其中该方法包括测量来自该患者的样品中的IL
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10浓度。26.如权利要求25所述的方法，其中通过免疫测定测量该IL
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10浓度。27.如权利要求26所述的方法，其中该免疫测定是Luminex或Simoa免疫测定。28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中该样品是血液、血清或血浆样品。29.如任一前述权利要求所述的方法，其中该预定值小于1.5pg/ml、约1.5至2.5pg/ml、约25至2.8pg/ml、或约1至约3.5pg/ml。30.如任一前述权利要求所述的方法，其中该预定值为约1.5至约2.5pg/ml。31.如权利要求27所述的方法，其中该预定值为约1.7至2.3pg/ml。32.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中该预定值为约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约1、约2、或约3。33.如权利要求1至29中任一项所述的方法，如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该预定值为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、1、2、或3pg/ml。34.如权利要求29所述的方法，其中该预定值为约2pg/ml。35.如权利要求29所述的方法，其中该预定值为2pg/ml。36.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中该预定值通过如下确定：a)确定或测量SLE受试者样品群体中受试者的IL
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10血浆浓度；b)确定或测量该SLE受试者群体中的中位IL
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10浓度，其中该预定值为b)中确定的中位值。37.如任一前述权利要求所述的方法，其中该受试者正在接受包括在用该IFNR抑制剂治疗前施用剂量为10mg或更多的OCS的治疗。
38.如任一前述权利要求所述的方法，其中降低该受试者中的SLE疾病活动性包括：a.该受试者中的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应，b.该受试者中的SRI(4)反应，c.与该受试者在治疗前的皮肤红斑狼疮疾病面积和严重度指数(CLASI)得分相比，降低该受试者的CLASI得分，d.与该受试者在治疗前的压痛和肿胀关节计数相比，降低该受试者的压痛和肿胀关节计数，e.该受试者在治疗后具有最高1个BILAG
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2004B得分，f.该受试者在治疗后具有C或更好的BILAG
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2004得分，g.该受试者具有与治疗前相比至少一个患者报告结局(PRO)的改善，和/或h.与该受试者在治疗前的发作率相比，降低该受试者的SLE发作率。39.如任一前述权利要求所述的方法，该方法包括在施用该IFNAR1抑制剂之前和之后测量该受试者的BILAG得分。40.如任一前述权利要求所述的方法，其中该BICLA反应在该受试者中持续至少52周。41.如任一前述权利要求所...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：