APOL1抑制剂及使用方法技术

本文提供了式(A')化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1、X2、X3、X4、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APOL1抑制剂及使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年2月19日提交的美国临时申请号63/151,605的优先权，该临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]载脂蛋白L1(APOL1)为孔形成先天免疫因子，其保护个体免遭锥虫寄生虫侵害(Vanhamme,L.等人Nature(2003)422,83
‑
87)。APOL1的分泌形式作为独特的高密度脂蛋白(HDL)复合物(被称为锥虫溶解因子(TLF))的部分在血液中循环(Rifkin,M.R.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1978)75,3450
‑
3454；Raper,J.等人Infect.Immun.(1999)67,1910
‑
1916)。TLF通过内吞作用被寄生虫内化(Hager,K.M.等人J.Cell Biol.(1994)126,155
‑
167)。在锥虫内，APOL1形成阳离子孔，导致离子流动、膨胀和最终的溶解(Rifkin,M.R.Exp.Parasitol.(1984)58,81
‑
93；Molina
‑
Portela,M.P.等人Mol.Biochem.Parasitol.(2005)144,218
‑
226；P
é
rez
‑
Morga,D.等人Science.(2005)309,469
‑
472；Thomson,R.和Finkelstein,A.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2015)112,2894
‑
2899)。
[0004]若干布氏锥虫亚种(罗得西亚锥虫(T.b.rhodesense)和冈比亚锥虫(T.b.gambiense))对APOL1依赖性杀伤产生了抗性机制(Pays,E.等人Nat.Rev.Microbiol.(2014)12,575
‑
584)。正向选择产生APOL1变体(G1(S342G、I384M)和G2(N388Δ、Y389Δ))，其能够干扰这些抗性机制(Genovese,G.等人Science.(2010)329,841
‑
845)。然而，带有这些变体(G1/G1、G2/G2或G1/G2)的任意二元组合的个体具有发展各种慢性肾脏疾病的更大风险，包括局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压致肾脏疾病、人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIVAN)(Genovese,G.等人Science.(2010)329,841
‑
845；Tzur,S.等人Hum.Genet.(2010)128,345
‑
350；Kopp,J.B.等人J.Am.Soc.Nephrol.(2011)22,2129
‑
2137)、镰状细胞肾病(Ashley
‑
Koch,A.E.等人Br.J.Haematol.(2011)155,386
‑
394)、狼疮性肾炎(Freedman,B.I.等人Arthritis Rheumatol.(2014)66,390
‑
396)、以及糖尿病肾脏疾病中肾小球滤过率(GFR)下降的增加的速率(Parsa,A.等人N.Engl.J.Med.(2013)369,2183
‑
2196)。APOL1高风险基因型还与COVID
‑
19相关性肾病和其他病毒性肾病相关联(Shetty,A.等人J.Am.Soc.Nephrol.(2021)32,33
‑
40；Chang,J.H.等人Am.J.Kidney Dis.(2019)73,134
‑
139)。此外，在自APOL1高风险基因型供体的已故供体肾脏移植之后，观察到下降的肾同种异体移植物存活率(Freedman,B.I.等人Transplantation.(2016)100,194
‑
202)。此外，拥有两个APOL1风险等位基因增加患先兆子痫(Reidy,K.J.等人Am.J.Hum.Genet.(2018)103,367
‑
376)和败血症(Chaudhary,N.S.等人Clin.J.Am.Soc.Nephrol.(2019)14,1733
‑
1740)。没有针对APOL1相关性肾病的经批准的疗法，而且患者是基于针对其潜在形式的慢性肾脏疾病的护理标准而进行治疗的。这表明对于针对具有APOL1高风险基因型的人的疗法存在明显、未满足的需求。
[0005]大量研究表明，APOL1风险变体当在人类细胞中过度表达时具有毒性(Wan,G.等人
J.Biol.Chem.(2008)283,21540
‑
21549；Lan,X.等人Am.J.Physiol.Renal Physiol.(2014)307,F326
‑
F336；Olabisi,O.A.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2016)113,830
‑
837；Ma,L.等人J.Am.Soc.Nephrol.(2017)28,1093
‑
1105；Lannon,H.等人Kidney Int.(2019)96,1303
‑
1307)。最近的研究成果表明，这种毒性与APOL1孔功能相关联(Giovinazzo,J.A.等人eLife.(2020)9,e51185)。因此，存在开发适合抑制APOL1活性的化合物以及使用此类化合物来抑制APOL1的活性的方法的需求。

技术实现思路

[0006]本公开描述了可以用于APOL1介导的疾病的治疗的化合物和组合物，该疾病包括多种慢性肾脏疾病，诸如FSGS、高血压致肾脏疾病、HIVAN、镰状细胞肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾脏疾病、病毒性肾病、COVID
‑
19相关性肾病和APOL1相关性肾病。化合物和组合物还可以用于治疗其他APOL1介导的疾患，诸如先兆子痫和败血症。另外，对于具有APOL1高风险基因型的个体，所公开的化合物和组合物可以在预防非糖尿病肾疾病的发作和/或延缓任何形式的慢性肾脏疾病的进展方面具有实用性。所公开的化学物质还可以在预防和/或延缓已接受来自高风险APOL1基因型供体的肾脏移植的患者中的进展性肾同种异体移植物损失方面具有实用性。
[0007]在一个方面，本文提供了一种式(A')化合物：
[0008][0009]或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
[0010]Q不存在或者为
‑
N
‑
(C1‑6烷基)；
[0011]Y为O或
‑
N
‑
(C1‑6烷基)，
[0012]前提是，当Q为
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(A')化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：Q不存在或者为
‑
N
‑
(C1‑6烷基)；Y为O或
‑
N
‑
(C1‑6烷基)，前提是，当Q为
‑
N(C1‑6烷基)时，则Y为O；R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为H或C1‑6烷基，其中R
a
、R
b
或R
c
的C1‑6烷基独立地任选地被一个或多个
‑
OH、C1‑6烷氧基或
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基取代，或者R
a
、R
b
和R
c
中的任意两者与它们所连接的原子一起形成C3‑6环烷基或3元至6元杂环基，并且R
a
、R
b
和R
c
中的另一者为H或C1‑6烷基，其中R
a
、R
b
或R
c
的C1‑6烷基独立地任选地被一个或多个
‑
OH、C1‑6烷氧基或
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基取代；L选自由以下项组成的组：(i)其中A为O、NH、N(C1‑6烷基)、CH2或CH(C1‑6烷基)；R
x
为H，或者R
x
与R1和R2中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中所述3元至8元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
OH、卤代、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R1和R2独立地为H、卤代或
‑
OH，或者R1和R2中的一者与R
x
以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中所述3元至8元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
OH、卤代、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，并且R1和R2中的另一者为H、卤代或
‑
OH；R3为H、
‑
OH、卤代或C1‑6烷氧基；并且R4和R5独立地为H，或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基，前提为以下任一项：(1)R
x
与R1和R2中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中所述3元至8元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
OH、卤代、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；或者(2)R4和R5与它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基，
(ii)其中E为O、NH、N(C1‑6烷基)、CH2或CH(C1‑6烷基)；p为0或1，前提是，当p为1时，则E为O；R6为H或
‑
OH；R
y
为H，或者R
y
与R7以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，或者R
y
与R8和R9中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基；R7为H，或者R7与R
y
以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基；R8和R9独立地为H或C1‑6烷基，或者R8和R9中的一者与R
y
以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，并且R8和R9中的另一者为H或C1‑6烷基，或者R8和R9中的一者与R
10
以及它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基，并且R8和R9中的另一者为H或C1‑6烷基；并且R
10
为H，或者R
10
与R8和R9中的一者以及它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基，前提是：(1)R
y
与R7以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，或者(2)R
y
与R8和R9中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，或者(3)R8和R9中的一者与R
10
以及它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基，并且(iii)其中G为O、NH、N(C1‑6烷基)、CH2或CH(C1‑6烷基)；R
z
为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个C3‑8环烷基取代；R
11
和R
12
独立地为H、
‑
OH、卤代或C1‑6烷基；并且R
13
和R
14
独立地为H、C1‑6烷基或C3‑8环烷基，或者R
13
和R
14
与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中对于(i)至(iii)中的每一者，#表示与带有部分Q的苯环的附接点，并且##表示与带有部分X1至X4的苯环的附接点；并且X1、X2、X3和X4彼此独立地为H、卤代、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或SF5，其中所述C1‑6烷基或所述C1‑6烷氧基任选被一个或多个卤代取代，前提是X1、X2、X3和X4中的至少一者为卤代、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或SF5，其中所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被一个或多个卤代取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(A)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X1、X2、X3和X4彼此独立地为H、卤代、
‑
CN、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被一个或多个卤代取代，前提是X1、X2、X3和X4中的至少一者为卤代、
‑
CN、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被一个或多个卤代取代。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L为使得所述化合物为式(I)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。4.根据权利要求3所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中A为O，使得所述化合物为式(I
‑
A)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。5.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
x
与R1和R2中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中所述3元至8元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
OH、卤代、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基。6.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用
盐，其中R
x
与R1和R2中的一者以及它们所连接的原子一起形成5元至6元杂环基，其中所述5元至6元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
OH、卤代、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基。7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
B1)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。8.根据权利要求7所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。9.根据权利要求7所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1或2。10.根据权利要求7或权利要求9所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中每个R
g
在每次出现时独立地为C1‑6烷基。11.根据权利要求7、9和10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
g
在每次出现时独立地为甲基。12.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
C1)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。13.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
D1)：
其中或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。15.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1或2。16.根据权利要求12、13和15中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
g
在每次出现时独立地为
‑
OH或C1‑6烷氧基。17.根据权利要求12、13、15和16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
g
在每次出现时独立地为
‑
OH或甲氧基。18.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
E1)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。19.根据权利要求18所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。20.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
F1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。21.根据权利要求20所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。22.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
G1)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。23.根据权利要求22所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。24.根据4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成C3‑8环烷基。25.根据权利要求4或权利要求24所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(I
‑
H1)：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。26.根据权利要求25所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R1、R2和R3各自为H。27.根据权利要求3所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中A为CH2，使得所述化合物为式(I
‑
A3)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。28.根据权利要求27所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
x
与R1和R2中的一者以及它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环基，其中所述3元至8元杂环基被n个独立选择的R
g
取代基取代，其中n为从0至6的整数，并且R
g
为
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：梅兹治疗公司，
类型：发明
国别省市：