【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、糖原的病理性积累是数种严重和慢性人类疾病的标志。对于这些病症中的一些疾患，驱动这种异常积累的细胞学病因具有明确的遗传基础，而对于其他疾患，机制驱动力则更为复杂。虽然如此，升高水平的糖原的后果是改变的细胞稳态和随着时间推移而受损的组织功能。糖原合成途径中的限速酶为蛋白质糖原合酶(gys)。人类中存在两种亚型gys1和gys2。前者普遍表达但在肌肉细胞中高度表达，而后者仅在肝脏中表达。糖原合成最终开始于经由glut转运蛋白家族将葡萄糖转运至细胞中。葡萄糖转化为糖原遵循充分表征的生化转化途径，直至gys经由α1,4-糖苷键将葡萄糖分子共价连接成长分支的步骤。糖原的最终球形结构因糖原分支酶(gbe)的作用而形成，该gbe沿着链引入α1,6-连接分支点。这一生化事件链的结果是产生能量密集且高度可溶的分子，该分子可以储存在细胞的细胞质中，以便在需要时快速分解代谢成葡萄糖能量。糖原合成或者糖原分解的均衡的失衡会导致细胞糖原储存的异常积累。长期以来，据假设以抑制糖原合酶为目标的底物减少疗法可能是对糖原贮积疾病的有效治疗。事实上，底物减少疗法药物在调节其他贮积疾患(包括戈谢病和法布里病)中的患者病程方面非常成功(platt fm,butters td.substrate reductiontherapy.lysosomal storage disorders,springer us，第11章，第153-168页，2007；shemesh e等人，针对戈谢病的酶替代和底物减少疗法(enzyme replacement andsubs
2、庞贝病为罕见的遗传性疾患，由因溶酶体酶α-葡糖苷酶(gaa)的功能丧失(lof)突变导致的细胞糖原的病理性积聚引起。gaa分解代谢溶酶体糖原，并且在其不存在的情况下，糖原在溶酶体中积聚。这引发从溶酶体和自噬体功能障碍开始的疾病级联，随着时间的推移最终导致细胞死亡和肌肉萎缩(raben n等人，庞贝病中的自噬和线粒体：没有什么比遗忘已久的东西更新鲜(autophagy and mitochondria in pompe disease:nothing isso new as what has long been forgotten)，american journal omedical genetics，第160卷，2012.van der ploeg at和reuser ajj,pompe’s disease.lancet，第372卷，2008)。在人类中，该疾病的临床表现导致一系列严重程度，并以40,000分之一的活产发病率出现(meena nk,raben n.，庞贝病：旧溶酶体贮积疾患的新发展(pompe disease:newdevelopments in an old lysosomal storage disorder)，biomolecules,第10卷，2020)。婴儿期发病的患者出生时就患有细胞病理学，并迅速发展出严重的损伤，包括肌病、心脏缺陷、器官肿大和肌张力低下，如果不及时治疗，该损伤将在一年内夺走儿童的生命。发病较晚的儿童可能发展出心脏扩大，但其特征始终是运动功能进展性丧失、骨骼肌退化以及呼吸系统的最终衰竭，导致过早死亡。发病较晚的成年庞贝病患者表现出正常的心脏功能，但发展出进展性肌肉无力和呼吸衰退，随后衰竭。针对庞贝病患者的当前护理标准是使用重组人gaa的酶替代疗法(ert)。ert治疗已成功减缓疾病进展的速率，但在大多数患者中，仍然存在惊人的未满足需求(schoser b等人，庞贝病的人文负担：是否仍有未满足的需求(the humanistic burden of pompe disease:are there still unmet needs？)，asystematic review.bmc neurology，第17卷，2017)。十多年来，据假设针对gys1的底物减少疗法有益于庞贝病的治疗。事实上，三种独立的临床前模式已证明庞贝病模型小鼠中的gys1基因lof有效降低组织糖原并改善小鼠疾病结果(douillard-guilloux g等人，借由rna干扰调节糖原合成：迈向ii型糖原病的新治疗方法(modulation of glycogensynthesis by rna interference:towards a new therapeutic approach forglycogenosis type ii)，human molecular genetics，第17卷，第24期，2008；douillard-guilloux g等人，庞贝病小鼠模型中借由遗传抑制糖原合成来恢复肌肉功能(restorationof muscle functionality by genetic suppression of glycogen synthesis in amurine model of pompe disease)，human molecular genetics，第19卷，第4期，2010；clayton np等人，反义寡核苷酸介导的对肌糖原合酶1合成的抑制作为一种庞贝病的底物减少疗法的方法(antisense oligonucleotide-mediated suppression of muscleglycogen synthase 1synthesis as an approach for substrate reduction therapyof pompe disease)，molecular therapy-nucleic acids，第3卷，2014)。小分子gys1抑制剂可以作为单一疗法或与标准护理ert相结合，用于解决庞贝病患者的当前未满足需求。
3、庞贝病只是由先天性新陈代谢错误引起的十多种疾病中的一种，该十多种疾病导致身体的各个组织中糖原的异常积聚。对于一些糖原贮积病(gsd)，特定的饮食方案会有效控制疾病，但对于其他疾病，不存在临床批准的治疗干预来改变病程。因此，对糖原合成的抑制以及伴随的组织糖原水平的降低可能为针对这些患者的可行治疗选项。科里病gsdiii是由糖原脱支酶(gde)的突变引起的，该突变导致心脏、骨骼肌和肝脏中的病理性糖原积累(kishnani p等人，iii型糖原贮积病诊断和管理指南(glycogen storage diseasetype iii diagnosis and management guidelines)，genetics in medicine，第12卷，第7期，2010)。虽然饮食管理可以有效改善该疾病的各方面，但目前不存在预防gsd iii的进展性肌病的治疗。成人多聚糖小体病(apbd)为由糖原分支酶(gbe1)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I')化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中由表示的部分中，带有部分Rk、Rm、Rn和R1的碳原子具有下式的立体化学构型：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为5元至20元杂芳基，其中Q1的所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-NH2或C3-10环烷基取代，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为吡啶基，其中Q1的所述吡啶基任选地被一个或多个卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-NH2或C3-10环烷基取代，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为2-吡啶基，其中Q1的所述2-吡啶基任选地被一个或多个卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基取代，其中
6.根据权利要求1
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1选自由以下项组成的组：
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1选自由以下项组成的组：
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为苯基，其中Q1的所述苯基被一个或多个卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、-NH2、-NH-C(O)-(C1-6烷基)、-NH-C(O)-(3元至15元杂环基)、C3-10环烷基或5元至20元杂芳基取代，其中
10.根据权利要求1、2和9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1选自由以下项组成的组：
11.根据权利要求1、2、9和10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1选自由以下项组成的组：
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为3元至15元杂环基，其中Q1的所述3元至15元杂环基任选地被一个或多个氧代或C1-6烷基取代。
13.根据权利要求1、2或12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1选自由以下项组成的组：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1、X2、X3、X4和X5各自为H。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rm为H，Rn为H，并且Rk为H、卤代、-OH、-NH2或-NH-C(O)C1-6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rm为H，Rn为H，并且Rk为卤代、-OH或-NH2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rm为H，Rn为H，并且Rk为卤代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rm为H，Rn为H，并且Rk为氟代。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rk与Rm或者Rn以及它们所连接的原子一起形成环丙基。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Rn与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R1为H。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R2为5元至20元杂芳基或-(C1-4烷基)(5元至20元杂芳基)，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个-OH、卤代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2取代，并且其中所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个Rs取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i')化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中由表示的部分中，带有部分rk、rm、rn和r1的碳原子具有下式的立体化学构型：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1为5元至20元杂芳基，其中q1的所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个卤代、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、-nh2或c3-10环烷基取代，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1为吡啶基，其中q1的所述吡啶基任选地被一个或多个卤代、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、-nh2或c3-10环烷基取代，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1为2-吡啶基，其中q1的所述2-吡啶基任选地被一个或多个卤代、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-10环烷基取代，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1为苯基，其中q1的所述苯基被一个或多个卤代、c1-6烷基、c2-6烯基、-nh2、-nh-c(o)-(c1-6烷基)、-nh-c(o)-(3元至15元杂环基)、c3-10环烷基或5元至20元杂芳基取代，其中
10.根据权利要求1、2和9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
11.根据权利要求1、2、9和10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1为3元至15元杂环基，其中q1的所述3元至15元杂环基任选地被一个或多个氧代或c1-6烷基取代。
13.根据权利要求1、2或12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1选自由以下项组成的组：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1、x2、x3、x4和x5各自为h。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rm为h，rn为h，并且rk为h、卤代、-oh、-nh2或-nh-c(o)c1-6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rm为h，rn为h，并且rk为卤代、-oh或-nh2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rm为h，rn为h，并且rk为卤代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rm为h，rn为h，并且rk为氟代。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rk与rm或者rn以及它们所连接的原子一起形成环丙基。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rn与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r1为h。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为5元至20元杂芳基或-(c1-4烷基)(5元至20元杂芳基)，其中所述c1-4烷基任选地被一个或多个-oh、卤代、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2取代，并且其中所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个rs取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为5元至10元杂芳基或-(甲基)(5元至10元杂芳基)，其中所述甲基任选地被一个或多个-oh取代，并且其中所述5元至10元杂芳基任选地被一个或多个rs取代，其中rs为卤代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-nh-c(o)-c1-6烷基、c6-20芳基、c3-10环烷基、3元至15元杂环基、5元至20元杂芳基或-c(o)-c1-6烷氧基，其中
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2选自由以下项组成的组：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为c1-6烷基，其中r2的所述c1-6烷基任选地被一个或多个ra取代。
27.根据权利要求1至21和26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为c1-6烷基，其中r2的所述c1-6烷基被一个或多个ra取代，其中ra为3元至15元杂环基，其中ra的所述3元至15元杂环基任选地被一个或多个rc取代。
28.根据权利要求1至21、26和27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为甲基，其中r2的所述甲基被一个或多个ra取代，其中ra为3元至15元杂环基，其中ra的所述3元至15元杂环基任选地被一个或多个rc取代。
29.根据权利要求1至21和26至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为甲基，其中r2的所述甲基被一个或多个ra取代，其中ra为3元至8元杂环基，其中ra的所述3元至8元杂环基任选地被一个或多个卤代、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-c(o)-c1-6烷基或-c(o)-c1-6烷氧基取代，其中
30.根据权利要求1至21和26至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2选自由以下项组成的组：
31.根据权利要求1至21和26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为c1-6烷基，其中r2的所述c1-6烷基被一个或多个ra取代，其中ra为-o-re，其中re为-c(o)-(3元至15元杂环基)，其中re的所述-c(o)-(3元至15元杂环基)任选地被一个或多个c1-6烷基、c1-6烷氧基或-c(o)-c1-6烷氧基取代，其中所述c1-6烷基任选地被一个或多个卤代、c1-6烷氧基或c3-10环烷基取代。
32.根据权利要求1至21、26和31中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为甲基，其中r2的所述甲基被一个或多个ra取代，其中ra为-o-re，其中re为-c(o)-(3元至15元杂环基)，其中re的所述-c(o)-(3元至15元杂环基)任选地被一个或多个c1-6烷基、c1-6烷氧基或-c(o)-c1-6烷氧基取代，其中所述c1-6烷基任选地被一个或多个卤代、c1-6烷氧基或c3-10环烷基取代。
33.根据权利要求1至21、26、31和32中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2选自由以下项组成的组：
34.权利要求1至21和26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为c1-6烷基，其中r2的所述c1-6烷基被一个或多个ra取代，其中ra为-n(rc)(rd)，并且其中-n(rc)(rd)的rc和rd彼此独立地为h、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷氧基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-6烷基)、-c(o)-n(c1-6烷基)2、-c(o)-(3元至15元杂环基)、-ch2-c(o)-nh2、3元至15元杂环基或5元至20元杂芳基，其中
35.根据权利要求1至21、26和34中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2选自由以下项组成的组：
36.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物为式(i-a)：
37.根据权利要求1或权利要求36所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rx为h、氟代或甲基，并且
38.根据权利要求1、36和37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rk为h或卤代。
39.根据权利要求1和36至38中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为5元至20元杂芳基或-(c1-4烷基)(5元至20元杂芳基)，其中所述c1-4烷基任选地被一个或多个-oh、卤代、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2取代，并且其中所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个rs取代。
40.根据权利要求1和36至39中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r2为5元至20元杂芳基或-(c1-4烷基)(5元至20元杂芳基)，其中所述c1-4烷基任选地被一个或多个-oh取代，并且其中所述5元至20元杂芳基任选地被一个或多个rs取代。
41.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·小摩根斯，K·梅勒姆，H·L·鲍尔斯，P·S·T·李，W·翁，C·J·辛兹，
申请(专利权)人：梅兹治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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