【技术实现步骤摘要】
可电离脂质化合物
[0001]本申请是申请日为2022年11月14日、申请号为202211419893.4、专利技术名称为“可电离脂质化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及一类新的可电离的阳离子脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本专利技术还涉及包含所述化合物的脂质纳米颗粒和药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒在递送生物活性物质如核酸(例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA等)中的应用。
技术介绍
[0003]基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿细胞内基因缺陷或异常，从而达到治疗目的。在过去几十年中，通过基因治疗手段来治疗临床疾病的相关研究越来越受到重视，特别是近年siRNA相关药物和mRNA疫苗获得FDA批准用于临床治疗，进一步推进了基因治疗领域的研究和相关投入。
[0004]核酸物质在生物体内很容易在核酸酶的作用下发生降解，并且核酸物质本身带负电荷，很难通过细胞膜从而进入到细胞内。脂质纳米颗粒(LNP)作为一种核酸递送材料，具有制备简单、生物降解性好、无免疫原性、安全性好等优点，是目前最主要的核酸递送体系之一。
[0005]Moderna和BioNTech开发的核酸疫苗采用LNP作为递送系统，LNP主要成分包括阳离子脂质分子(Cationic Lipid)、胆固醇、中性脂质和聚乙二醇缀合脂质。其中，阳离子脂质分子是LNP递送系统的核心，其分子结构对整个脂质体纳米颗粒递送效率、靶向性、制剂稳定性等方...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：其中，M1和M2独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
a
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
或
‑
S(O)0‑2‑
；Q选自化学键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)NR
b
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
b
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)
‑
、
‑
NR
b
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；G5选自化学键或C1‑8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；G
6a
和G
6b
独立地选自化学键或C1‑7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R9、R
10
和R**独立地选自H、C1‑8烷基、
‑
L
c
‑
OR
c
、
‑
L
c
‑
SR
c
或
‑
L
c
‑
NR
c
R
’
c
；G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1‑
13
亚烷基、C2‑
13
亚烯基或C2‑
13
亚炔基，其任选地被一个或多个R
s
取代；G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6‑
10
芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
、
‑
L
b
‑
SR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑8烷基，所述烷基任选地被一个或多个R*取代；R1和R2独立地选自C4‑
20
烷基、C4‑
20
烯基或C4‑
20
炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被
‑
NR
”‑
替换；R
s
独立地选自H、C1‑
14
烷基、
‑
L
d
‑
OR
d
、
‑
L
d
‑
SR
d
或
‑
L
d
‑
NR
d
R
’
d
；R独立地选自H、C1‑
20
烷基、
‑
L
a
‑
OR
a
、
‑
L
a
‑
SR
a
或
‑
L
a
‑
NR
a
R
’
a
；R”独立地选自H或C1‑
20
烷基；L
a
和L
e
独立地选自化学键或C1‑
20
亚烷基；L
b
和L
f
独立地选自化学键或C1‑
10
亚烷基；L
c
独立地选自化学键或C1‑8亚烷基；
L
d
独立地选自化学键或C1‑
14
亚烷基；R
a
和R
’
a
独立地选自H、C1‑
20
烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1‑
20
烷基、
‑
L
e
‑
OR
e
、
‑
L
e
‑
SR
e
或
‑
L
e
‑
NR
e
R
’
e
；R
b
和R
’
b
独立地选自H、C1‑
10
烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1‑
10
烷基、
‑
L
f
‑
OR
f
、
‑
L
f
‑
SR
f
或
‑
L
f
‑
NR
f
R
’
f
；R
c
和R
’
c
独立地选自H或C1‑8烷基；R
d
和R
’
d
独立地选自H或C1‑
14
烷基；R
e
和R
’
e
独立地选自H或C1‑
20
烷基；R
f
和R
’
f
独立地选自H或C1‑
10
烷基。2.权利要求1的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有式(V)所示结构：其中，Q选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)NR
b
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR
b
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(O)
‑
、
‑
NR
b
C(O)S
‑
、
‑
SC(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NR
b
‑
、
‑
NR
b
C(S)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
；G
6a
和G
6b
独立地选自化学键或C1‑5亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子；R9和R**独立地选自H、C1‑6烷基、
‑
L
c
‑
OR
c
或
‑
L
c
‑
NR
c
R
’
c
；L3和L5之一，或L4和L6之一选自
‑
(CR
s
R
s
’
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
，另一为化学键；G
1a
、G
1b
、G
2a
、G
2b
、G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
独立地为化学键或C1‑7亚烷基，其任选地被1、2、3、4或5个R
s
取代；G
1a
、G
1b
、G
2a
和G
2b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代；Y1和Y2独立地选自O、S或NR
a
；L1和L2独立地选自
‑
(CRR
’
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
或
‑
NR
”‑
；G7、G8、G9和G
10
独立地选自化学键或C1‑
12
亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；G9与G
10
的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；G7、G8、G9或G
10
中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；R
s
和R
s
’
独立地选自H、C1‑
10
烷基、
‑
L
d
‑
OR
d
或
‑
L
d
‑
NR
d
R
’
d
；R和R
’
独立地选自H、C1‑
14
烷基、
‑
L
a
‑
OR
a
或
‑
L
a
‑
NR
a
R
’
a
；R”独立地选自H或C1‑
14
烷基；L
a
独立地选自化学键或C1‑
14
亚烷基；L
b
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；L
c
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；L
d
独立地选自化学键或C1‑
10
亚烷基；R
a
和R
’
a
独立地选自H、C1‑
14
烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；R
b
和R
’
b
独立地选自H、C1‑6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；R
c
和R
’
c
独立地选自H或C1‑6烷基；R
d
和R
’
d
独立地选自H或C1‑
10
烷基；优选地，Q选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
SC(O)O
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
OC(O)S
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SC(O)
‑
、
‑
C(O)S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)S
‑
、
‑
SC(O)NH
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
C(S)O
‑
、
‑
OC(S)NH
‑
或
‑
NHC(S)O
‑
；G
6a
选自化学键或C1‑4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G
6b
选自化学键或C1‑2亚烷基，其任选地被1或2个R**取代；G
6a
和G
6b
的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；R9和R**独立地选自H或C1‑6烷基；L3和L5之一，或L4和L6之一选自
‑
(CHR
s
)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
，另一为化学键；G
1a
和G
3a
独立地选自化学键或C1‑7亚烷基；G
1b
和G
3b
独立地选自化学键或C1‑3亚烷基；G
2a
和G
4a
独立地选自化学键或C1‑3亚烷基；G
2b
和G
4b
独立地选自化学键或C1‑4亚烷基；G
1a
、G
1b
、G
2a
和G
2b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；G
3a
、G
3b
、G
4a
和G
4b
的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；R3和R4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；R*独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
L
b
‑
OR
b
或
‑
L
b
‑
NR
b
R
’
b
；R5、R6、R7和R8独立地选自C1‑6烷基；Y1和Y2独立地选自O、S或NR
a
；L1和L2独立地选自
‑
(CHR)2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
或
‑
NR
”‑
；
G7和G9独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；G8和G
10
独立地选自C1‑
10
亚烷基；G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；G9与G
10
的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；G7、G8、G9或G
10
中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；R
s
独立地选自H或C1‑6烷基；R独立地选自H或C1‑
10
烷基；R”独立地选自H或C1‑
10
烷基；L
b
独立地选自化学键或C1‑6亚烷基；R
a
独立地选自H或C1‑
10
烷基；R
b
和R
’
b
独立地选自H或C1‑6烷基；优选地，独立地选自如下基团：
‑
(CH2)3‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：张林，杨柳，刘安东，赖才达，王文首，
申请(专利权)人：杭州剂泰医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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