脂质基质局部注射制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种脂质基质局部注射制剂，其包括长效局部递送脂质、结构性脂质、聚合物共轭脂质和可电离脂质，以及任选地中性磷脂。所述脂质基质局部注射制剂能够实现药物在注射位置的富集递送和蛋白的长时间高效表达。本发明专利技术还涉及所述脂质基质局部注射制剂的制备方法，以及所述脂质基质局部注射制剂在递送生物活性物质如核酸(例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA等)中的应用。DNA等)中的应用。

【技术实现步骤摘要】
脂质基质局部注射制剂


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及脂质基质局部注射制剂。本专利技术还涉及所述脂质基质局部注射制剂的制备方法，以及所述基质局部注射制剂在递送生物活性物质如核酸(例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA等)中的应用。

技术介绍

[0002]信使核糖核酸(mRNA)能够在体内编码具有特定生物功能的蛋白质，由此可以合理设计基于mRNA的疗法。近年来，随着COVID
‑
19mRNA疫苗的成功，mRNA药物发展迅速，得到了科研及工业界的广泛关注。mRNA药物进入临床最大的障碍在于药物递送，选择合适的药物递送系统是药物研发成功的关键。
[0003]目前，mRNA药物递送系统多选用脂质纳米粒(lipid nanoparticles，LNP)。包括已上市疫苗产品的递送系统，LNP通常由4类脂质成分组成：可离子化的阳离子脂质、磷脂、胆固醇，以及PEG脂质。研究显示，为高效递送mRNA药物，通过2
‑
(对
‑
甲苯氨基)/>‑6‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于局部注射的脂质纳米颗粒，其包括长效局部递送脂质和可电离脂质，所述脂质纳米颗粒在注射部位发挥作用。2.权利要求1的脂质纳米颗粒，所述局部注射的部位为肌肉或肿瘤组织，优选为肌肉；优选地，与不含长效局部递送脂质的脂质纳米颗粒相比，所述脂质纳米颗粒具有更长的作用时间。3.权利要求1的脂质纳米颗粒，其能够降低在非注射部位的组织或器官的脱靶作用；优选地，所述非注射部位的组织或器官为肝。4.权利要求1
‑
3任一项的脂质纳米颗粒，包括以下组分：长效局部递送脂质、结构性脂质、聚合物共轭脂质和可电离脂质，以及任选地中性磷脂。5.权利要求1
‑
4任一项的脂质纳米颗粒，所述长效局部递送脂质为永久性阳离子脂质，优选为pKa>10的永久性阳离子脂质或含有季铵结构的永久性阳离子脂质。6.权利要求5的脂质纳米颗粒，其中所述永久性阳离子脂质选自式(I)化合物的药学上可接受的盐：其中，R
11
和R
12
独立地选自C6‑
30
烷基、C6‑
30
烯基或C6‑
30
炔基，其任选地被1、2、3、4或5个选自如下的取代基取代：
‑
OH、卤素、氰基、C1‑
30
烷基、C1‑
30
卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑
30
烷基、
‑
S
‑
C1‑
30
烷基、氨基、
‑
NH
‑
C1‑
30
烷基和
‑
N(C1‑
30
烷基)2；R
13
、R
14
和R
15
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或者他们中任两个以及他们连接的N原子一起形成4
‑
8元杂环；n1和n2独立地选自0或1；优选地，R
11
和R
12
独立地选自C
10
‑
25
烷基、C
10
‑
25
烯基或C
10
‑
25
炔基，其任选地被1、2、3、4或5个选自如下的取代基取代：
‑
OH、卤素、氰基、C1‑
25
烷基、C1‑
25
卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑
25
烷基、
‑
S
‑
C1‑
25
烷基、氨基、
‑
NH
‑
C1‑
25
烷基和
‑
N(C1‑
25
烷基)2；R
13
、R
14
和R
15
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或者他们中任两个以及他们连接的N原子一起形成5
‑
6元杂环；n1和n2独立地选自0或1；优选地，R
11
和R
12
独立地选自C
13
‑
20
烷基、C
13
‑
20
烯基或C
13
‑
20
炔基，优选选自C
13
‑
18
烷基、C
13
‑
18
烯基或C
13
‑
18
炔基，优选选自C
15
‑
18
烷基、C
15
‑
18
烯基或C
15
‑
18
炔基，例如C
17
‑
18
烷基、C
17
‑
18
烯基或C
17
‑
18
炔基，其任选地被1、2、3、4或5个选自如下的取代基取代：
‑
OH、卤素、氰基、C1‑
20
烷基、C1‑
20
卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑
20
烷基、
‑
S
‑
C1‑
20
烷基、氨基、
‑
NH
‑
C1‑
20
烷基和
‑
N(C1‑
20
烷基)2；R
13
、R
14
和R
15
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，优选C1‑6烷基，例如Me；
n1和n2独立地选自0或1。7.权利要求5的脂质纳米颗粒，其中所述永久性阳离子脂质选自式(II)化合物的药学上可接受的盐：其中，R
21
和R
22
独立地选自C6‑
30
烷基、C6‑
30
烯基或C6‑
30
炔基，其任选地被1、2、3、4或5个选自如下的取代基取代：
‑
OH、卤素、氰基、C1‑
30
烷基、C1‑
30
卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑
30
烷基、
‑
S
‑
C1‑
30
烷基、氨基、
‑
NH
‑
C1‑
30
烷基和
‑
N(C1‑
30
烷基)2；R
23
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其任选地被1、2或3个R
23s
取代；R
23s
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC(O)R
2a
或
‑
C(O)OR
2a
；R
2a
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
24
、R
25
和R
26
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或者他们中任两个以及他们连接的N原子一起形成4
‑
8元杂环；优选地，R
21
和R
22
独立地选自C
10
‑
25
烷基、C
10
‑
25
烯基或C
10
‑
25
炔基，其任选地被1、2、3、4或5个选自如下的取代基取代：
‑
OH、卤素、氰基、C1‑
25
烷基、C1‑
25
卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑
25
烷基、
‑
S
‑
C1‑
25
烷基、氨基、
‑
NH
‑
C1‑
25
烷基和
‑
N(C1‑
25
烷基)2；R
23
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其任选地被1、2或3个R
23s
取代；R
23s
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC(O)R
2a
或
‑
C(O)OR
2a
；R
2a
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
24
、R
25
和R
26
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或者他们中任两个...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨柳，郎佳妍，张林，江天，王旭辉，雷佳霓，刘安东，赖才达，王文首，
申请(专利权)人：杭州剂泰医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：