一种磁性可载药封堵水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药配制品技术领域，具体为一种磁性可载药封堵水凝胶及其制备方法和应用，由载药前驱体溶液和交联剂溶液原位交联而成，所述载药前驱体溶液的制备原料至少包括聚乙二醇衍生物、磁性颗粒、载药溶液、第一缓冲液，通过优化双组分水凝胶体系，使提供的产品具备优异的可注射性、适形成型性、力学性能、生物相容性和术后可移除性，同时制备方法简单，操作方便，具有极大的产业化价值和临床使用价值。具有极大的产业化价值和临床使用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种磁性可载药封堵水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药配制品
，具体为一种磁性可载药封堵水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]泌尿系统结石是世界各地的常见疾病，目前随着经济水平和饮食结构的改变，国内的结石发病率逐渐升高，每20个人中，就有一个可能会患泌尿系统结石。泌尿系统结石可见于肾、输尿管、膀肤和尿道的任何部位，常见于肾和输尿管中，治疗通常以药物或微创疗法治疗。随着技术不断发展，泌尿科医生越来越频繁的选择内窥镜手术，内窥镜通过尿路插入输尿管、肾脏，定位结石并有针对性的将其清除，如果肾结石大于5mm，即大于自然尿路，则必须使用激光将其分解成碎片，然后通过抓取的工具取出或自然排出。经尿道输尿管镜进行碎石、取石手术虽然创伤很微小，但是仍存在一些问题，如部分输尿管中、上段结石，随着碎石器械向上的冲击力，结石可向上飘逸到肾盂形成肾结石，需要二次手术，甚至需要经皮肾镜进行穿刺打洞取石，这样增加了治疗风险、延长手术及住院时间等。
[0003]目前临床上使用的结石封堵器由前端导丝、叶片和记忆金属导向丝构成的机械封堵器，通过输尿管置入到结石上端，然后撑开叶片结构形成圆盘伞状结构，达到封堵的目的。不过由于患者之间的差异、输尿管不同位置的结构尺寸差异等因素，该产品不能很好的完全贴合输尿管，并且该伞状结构存在空隙，导致仍有结石穿过封堵器上移的风险；而且尿道较窄，封堵器和碎石镜同时使用会对尿道形成较大的伤害。另外，该产品成本高，价格贵。对比机械结构的封堵器，原位固化水凝胶材料具有更好的组织贴合性和适形成型性，能够更好的防止碎石的上移。如中国专利申请(公开号为CN106264642A)公开了一次性使用温控液体凝胶封堵导管，中国专利申请(CN106037864A)公开了一种用于输尿管镜碎石术的可注射水凝胶封堵器，以上现有技术中均提出使用温敏水凝胶进行封堵，但是温敏水凝胶可控性差，容易在导管中提前固化，使用便利性不足，而且温敏水凝胶的力学性能差，凝胶较软，封堵效果欠佳，此外该凝胶会在输尿管中停留数天，影响正常排尿。

技术实现思路

[0004]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种磁性可载药封堵水凝胶，通过优化双组分水凝胶体系，使提供的产品具备优异的可注射性、适形成型性、力学性能、生物相容性和术后可移除性，同时制备方法简单，操作方便，具有极大的产业化价值和临床使用价值。
[0005]本专利技术一方面提供了一种磁性可载药封堵水凝胶，由载药前驱体溶液和交联剂溶液原位交联而成，所述载药前驱体溶液的制备原料至少包括聚乙二醇衍生物、磁性颗粒、载药溶液、第一缓冲液。
[0006]作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇衍生物为N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯或醛基封端的星形多臂聚乙二醇衍生物；优选的，所述聚乙二醇衍生物选自多臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸脂、多臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸脂、多臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸脂、醛基封
端多臂聚乙二醇中的至少一种；优选的，所述聚乙二醇衍生物为醛基封端多臂聚乙二醇，所述醛基封端多臂聚乙二醇中的醛基通过醚键、酰胺键、氨酯键、亚胺键或脲键与多臂聚乙二醇相连。
[0007]优选的，所述星形多臂聚乙二醇衍生物的臂数为2～8，优选为4。
[0008]优选的，所述星形多臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为10000～20000Da，优选为10000Da。
[0009]本专利技术提供的水凝胶，使用时通过同轴双腔导管递送载药前驱体溶液和交联剂溶液，在体腔内混合并发生原位交联聚合实现封堵，专利技术人通过采用臂数为4的数均分子量为10000Da的醛基封端多臂聚乙二醇，保证载药前驱体溶液的注射性能的同时，与交联剂溶液混合后在较短的时间内成胶。
[0010]作为一种优选的技术方案，所述磁性颗粒的粒径为50
‑
500nm；优选的，所述磁性颗粒为四氧化三铁，所述四氧化三铁的粒径为300
‑
500nm(购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，货号I400322)。
[0011]作为一种优选的技术方案，所述载药前驱体溶液中四氧化三铁的质量分数为2
‑
10％，优选为5％。
[0012]作为一种优选的技术方案，所述载药溶液由药物和溶剂组成，所述药物为非甾体抗炎药物，所述非甾体抗炎药物优选为对乙酰氨基苯酚(购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，货号A305928)。所述溶剂优选为二甲基亚砜。
[0013]作为一种优选的技术方案，所述载药溶液中非甾体抗炎药物的浓度为1
‑
3g/mL，优选为2g/mL。
[0014]进一步地，通过引入粒径为300
‑
500nm的四氧化三铁，尤其是控制四氧化三铁的质量分数为2
‑
10％，改善水凝胶力学性能的同时赋予水凝胶磁力性能，术后通过具有磁力的套石篮通过磁力将水凝胶取出体外(参见图3)，避免水凝胶在输尿管中停留影响正常排尿。但是，四氧化三铁加入后的混合溶液在两分钟左右就开始出现沉降，无法稳定的应用。专利技术人在探究过程中意外发现，通过配合引入浓度为1
‑
3g/mL的对乙酰氨基苯酚溶液，不仅能够帮助缓解碎石引发的炎症，还改善了载药前驱体溶液的稳定性，有效解决四氧化三铁沉降问题，磁性颗粒可以稳定悬浮3h以上，有效用于临床使用。专利技术人在进一步的探究过程中发现，尤其是当载药前驱体溶液中四氧化三铁的质量分数为5％，配合引入浓度为5g/mL的对乙酰氨基苯酚溶液，不影响载药前驱体的注射性能和药物包载性能的基础上，实现水凝胶产品的磁力性能、力学性能和药物缓释性能的综合保证，实际使用时，包载的药物原位释放后，有助于减少或减轻因手术、疾病本身导致的炎症且具有一定的止痛效果。
[0015]作为一种优选的技术方案，所述交联剂溶液由多氨基聚合物和第二缓冲液组成，所述交联剂溶液中多氨基聚合物的质量分数为6
‑
10％。
[0016]优选的，所述多氨基聚合物选自三赖氨酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺中的至少一种。优选的，所述多氨基聚合物为聚赖氨酸、聚乙烯亚胺的组合。
[0017]优选的，所述星形多臂聚乙二醇衍生物的衍生官能团N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯或醛基、聚赖氨酸的氨基和聚乙烯亚胺的氨基的摩尔比为1：0.5～1：1～1.5。
[0018]本专利技术提供的水凝胶，通过采用聚赖氨酸、聚乙烯亚胺的组合，尤其是控制星形多臂聚乙二醇衍生物的衍生官能团N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯或醛基、聚赖氨酸的氨基和聚乙烯亚
胺的氨基的摩尔比为1：0.5～1：1～1.5，使制备得到的水凝胶具有良好的力学性能和适形成型性，在实际使用时具有良好的封堵效果。
[0019]作为一种优选的技术方案，所述第一缓冲液、第二缓冲液为pH＝4～10的磷酸盐缓冲液或硼砂缓冲液；优选的，所述第一缓冲液为pH＝5.6的磷酸盐缓冲液；所述第二缓冲液为pH＝9.2的硼砂缓冲液。
[0020]本专利技术另一方面提供了一种磁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，由载药前驱体溶液和交联剂溶液原位交联而成，所述载药前驱体溶液的制备原料至少包括聚乙二醇衍生物、磁性颗粒、载药溶液、第一缓冲液。2.根据权利要求1所述的一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物为N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯或醛基封端的星形多臂聚乙二醇衍生物。3.根据权利要求2所述的一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，所述星形多臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为10000～20000Da。4.根据权利要求3所述的一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，所述磁性颗粒的粒径为50
‑
500nm。5.根据权利要求4所述的一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，所述磁性颗粒为四氧化三铁，所述四氧化三铁的粒径为300
‑
500nm。6.根据权利要求5所述的一种磁性可载药封堵水凝胶，其特征在于，所述载药前驱体溶液中四氧化三铁的质量分数为2
‑
10％。7.根据权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王楚溶，何靖，张展鹏，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：