【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种戈舍瑞林缓释微球的制备方法以及使用该方法制备得到的戈舍瑞林缓释微球。
技术介绍
1、戈舍瑞林是人工合成的十肽，是天然促性腺激素释放激素(gnrh)的类似物。相对于天然gnrh，戈舍瑞林具有更长的体内半衰期和更高的生物学稳定性。研究发现，戈舍瑞林长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后可逆。男性患者在第一次用药后21天左右，睾酮浓度可降低到去势后的水平，在每28天用药1次的治疗过程中，睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围内、这种睾酮抑制作用可使大多数的前列腺肿瘤消退，症状改善。女性患者在初次用药后21天左右，血清雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与激素依赖性的乳腺癌、子宫内膜异位症相关。所以戈舍瑞林适用于激素治疗的前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等。
2、目前市售的戈舍瑞林产品是阿斯利康销售的长效戈舍瑞林植入剂，作用时间可维持一个月或三个月。但是植入剂注射需要特殊的设备，以及专业的人员进行给药，另外该植入剂注射针头比其他注射器针头粗，容易造成注射部位疼痛，患者产生心理恐惧，对注射手法有一定的要求。所以针对戈舍瑞林植入剂的弊端，研究者开始转向戈舍瑞林微球的开发，公开的制备工艺通常采用w/o/w法制备微球，该方法在乳化过程中由于剪切力的影响可能导致活性物质的损失，药物利用率降低，突释大、包封率低是制备水溶性药物微球常见的问题。
3、中国专利文献(cn104840429a)公开
4、中国专利文献(cn104107434a)公开了s/o/w溶剂挥发法制备戈舍瑞林微球，将醋酸戈舍瑞林、泊洛沙姆或聚乙二醇混合形成固体粉末；将plga溶于有机溶剂形成油相，将固体粉末混合物加入油相中，剪切乳化，得s/o初乳。初乳再加入到含有乳化剂的水溶液中，均质乳化，得s/o/w复乳，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。该方法中需要将戈舍瑞林和泊洛沙姆或聚乙二醇预先球磨混合，而作为多肽药物，容易受到在球磨过程中热或机械力的影响而失去活性。此外，通常采用球磨方式得到的固体粉末粒径均一性不够好，因此对球磨机的要求很高，难以符合工业化大生产的要求。
5、中国专利文献(cn109692325a)采用复凝法制备戈舍瑞林微球，将一定量的醋酸戈舍瑞林原料药加入到溶有plga的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物；将凝聚剂注入到混合物中，凝聚形成微球胚；再转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。该法存在溶剂的残留的问题，致使在干燥过程中微球容易粘连，最后制备的微球产率偏低。
6、因此，需要对戈舍瑞林微球制备技术进一步优化，尽量避免复杂的工艺，同时获得具有载药率高、包封率高、突释小、产率高的长效缓释微球。
技术实现思路
1、针对上述问题存在现有技术不足之处，本专利技术提出了一种戈舍瑞林缓释微球的制备方法，该方法制备工艺简单，整个制备过程中只需一个反应釜即可制备出微球。该制备工艺同时具有药物载药率高、包封率高、突释小、工艺易放大等优势。
2、本专利技术具体技术方案如下：
3、一种戈舍瑞林缓释微球的制备方法，采用油包油包水法，包括如下步骤：
4、(1)将戈舍瑞林或其盐溶解在油相1中，将聚合物溶解在油相2中，油相1和油相2可混溶或部分互溶，戈舍瑞林或其盐只溶于油相1不溶于油相2，聚合物可溶于油相1和油相2；(2)搅拌下(在机械搅拌器或磁力搅拌器等搅拌设备持续搅拌下)，将油相1缓慢的滴加到油相2中，将得到的初悬浮液以一定的速度持续搅拌一段时间，得到含有戈舍瑞林或其盐颗粒的悬浮液；
5、(3)将含有乳化剂的水相加入到步骤(2)形成的悬浮液中，采用相反转法，悬浮液快速乳化和固化，得到半固化载药微球；
6、(4)将半固化载药微球转移到含有表面活性剂的水溶液中，进一步除去溶剂(通过升温和减压的外力作用)，得到固化微球。
7、上述制备方法，所述油相1选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或几种，优选二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮。戈舍瑞林或其盐与油相1的质量比为1:20-1:3，更优选质量比为1:5-1:3；所述油相2选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷有机溶剂的一种或几种，优选的，为乙酸乙酯和/或二氯甲烷更优选为乙酸乙酯。聚合物与油相2的质量比为1:5-2:3，优选为1:3-1:2。
8、优选的，所述油相1和油相2选自如下组合：油相1：二甲基亚砜和油相2：乙酸乙酯、油相1：二甲基亚砜和油相2：二氯甲烷或者油相1：n-甲基吡咯烷酮和油相2：乙酸乙酯，油相1和油相2的体积比为1:2-1:50，优选体积比为1:5-1:20。
9、本专利技术一个具体的方案，油相1为二甲基亚砜，油相2为乙酸乙酯。
10、上述制备方法，所述聚合物选自聚酰胺、聚酯、聚聚酯、聚内酯中的一种或几种。优选乙交酯与丙交酯共聚物(plga)。优选乙交酯与丙交酯的摩尔比为75:25-25:75，更优选的，乙交酯与丙交酯的摩尔比为50:50。
11、优选的，所述的戈舍瑞林或其盐与乙交酯与丙交酯共聚物的质量比为1:50-1:5，更优选质量比为1:10。
12、本专利技术所述的制备方法，含有乳化剂的水相为1％泊洛沙姆和9％甘露醇的水溶液，所述含有表面活性剂的水相中表面活性剂的浓度为1-50％，优选为5％-25％。表面活性剂选自蔗糖、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮、pva、泊洛沙姆、明胶、吐温中的一种或几种，优选为为蔗糖、泊洛沙姆、pva中的一种或几种。
13、本专利技术一个优选的方法步骤(1)油相1中还含有保护剂，所述保护剂为磷脂或双糖，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂的一种或几种，所述双糖选自甘露醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或多种。所述的磷脂或双糖在油相1中的质量百分比为1％-20％，优选为1％-10％。
14、本专利技术所述戈舍瑞林的盐可以是醋酸盐。
15、本专利技术一个具体的制备方法，具体包括以下步骤：
16、(1)称取一定量的戈舍瑞林或其盐和乳糖溶解于有机溶剂dmso中，制得油相1；将一定量的plga溶解于有机溶剂乙酸乙酯中，制得油相2；
17、(2)在机械搅拌器或磁力搅拌器等搅拌设本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种戈舍瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于采用油包油包水法，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述油相1选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇有机溶剂的一种或几种，戈舍瑞林或其盐与油相1的质量比为1:20-1:3；所述油相2选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，聚合物与油相2的质量比为1:5-2:3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述油相1和油相2选自如下组合：油相1：二甲基亚砜和油相2：乙酸乙酯、油相1：二甲基亚砜和油相2：二氯甲烷或者油相1：N-甲基吡咯烷酮和油相2：乙酸乙酯，油相1和油相2的体积比为1:2-1:50。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于聚合物选自聚酰胺、聚酯、聚聚酯、聚内酯中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于聚合物是乙交酯与丙交酯共聚物，其中乙交酯与丙交酯的摩尔比为75:25-25:75。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的戈舍瑞林或其盐与乙交酯与丙交酯共聚物的质量
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述含有乳化剂的水相为1％泊洛沙姆和9％甘露醇的水溶液，所述含有表面活性剂的水相中表面活性剂的浓度为1-50％，表面活性剂选自蔗糖、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮、PVA、泊洛沙姆、明胶、吐温中的一种或几种。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(1)油相1中还含有保护剂，所述保护剂为磷脂或双糖，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂的一种或几种，所述双糖选自甘露醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的磷脂或双糖在油相1中的质量百分比为1％-20％。
10.一种戈舍瑞林缓释微球，其特征在于采用权利要求1-10任一项所述方法制备而成。
...【技术特征摘要】
1.一种戈舍瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于采用油包油包水法，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述油相1选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇有机溶剂的一种或几种，戈舍瑞林或其盐与油相1的质量比为1:20-1:3；所述油相2选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，聚合物与油相2的质量比为1:5-2:3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述油相1和油相2选自如下组合：油相1：二甲基亚砜和油相2：乙酸乙酯、油相1：二甲基亚砜和油相2：二氯甲烷或者油相1：n-甲基吡咯烷酮和油相2：乙酸乙酯，油相1和油相2的体积比为1:2-1:50。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于聚合物选自聚酰胺、聚酯、聚聚酯、聚内酯中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于聚合物是乙交酯与丙交酯共聚物，其中乙交酯与丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏海影，方文航，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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