细胞色素P450酶3A4的抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂，其结构式如下：本发明专利技术还提供了上述抑制剂的制备方法和用途。本发明专利技术可有效的抑制人CYP3A4的活性，延长了CYP3A4底物药物的代谢半衰期、减缓CYP3A4底物药物的首过代谢，进而提升CYP3A4底物药物的药理活性。体外活性测定发现该类化合物抑制CYP3A4的IC

【技术实现步骤摘要】
细胞色素P450酶3A4的抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及氮杂查尔酮类细胞色素P450酶，具体来说是一种细胞色素P450酶3A4抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]细胞色素P450酶(CYP)是一类在多种生物体内广泛分布、并以亚铁血红素为催化中心的单加氧酶，催化众多内源性物质和外源性化合物的氧化代谢，进而调控药物/毒物的体内效应、内源物代谢平衡，以及多种疾病的发生发展。在众多人源P450酶中，CYP3A4因其在肝肠肾等代谢器官中高表达、且具有底物谱广泛、功能多样等特点，一直备受药理学和毒理学研究者的关注。
[0003]CYP3A4可催化多种临床药物(例如心血管药物、抗肿瘤药物和抗病毒药物)的代谢清除。CYP3A4的抑制剂具有多种药理作用：1)CYP3A4抑制剂可减缓CYP3A4底物药物在体内的首过代谢，延长药物半衰期，例如，临床上开发了一些含有增强剂的联合药物，如抗冠状病毒药物Paxlovid和抗艾滋病药物克力芝，其中含有奈玛特韦或洛匹那韦(活性成分)和利托那韦(CYP3A4抑制剂)。2)CYP3A4还参与多种甾体类化合物(如睾酮、孕酮、胆固醇、脱氧胆酸、石胆酸等)、维生素D、花生四烯酸等内源物的代谢，调控CYP3A4的表达/功能可改善激素/胆汁酸代谢异常并干预骨质疏松、炎症、肿瘤等代谢性疾病的发生发展。3)CYP3A4还是引发多种化药(如铂类及紫杉烷类)耐药的一个关键蛋白，且CYP3A4在多种肿瘤耐药细胞中高表达，强效抑制该酶可有效提高化疗药物的胞内浓度和药物敏感性，进而逆转肿瘤耐药。因此，开发具有良好安全性和体内有效性的新型CYP3A4抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种细胞色素P450酶3A4抑制剂及其制备方法与应用，所述的这种细胞色素P450酶3A4抑制剂及其制备方法与应用要解决现有技术中的化合物对于抑制CYP3A4的效果不佳的技术问题。
[0005]本专利技术提供了一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂，其结构如下所示：
[0006][0007]其中，R1,R2,R4,R5为氢，甲氧基，羟基中的任意一种；R3为氢，甲氧基，氨基，二甲氨基，吡咯中的任意一种。
[0008]进一步的，所述的一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂，为下述任意一个结构式，
[0009]本专利技术还提供了一种制备(E)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)
‑1‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮类化合物的方法，以异喹啉
‑6‑
甲醛和苯乙酮衍生物为原料，在碱性条件下反应6
‑
8h后通过快速柱色谱分离即可获得(E)
‑3‑
(4
‑
苯基)
‑1‑
(异喹啉
‑6‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮类化合物。
[0010]本专利技术还提供了上述的化合物在制备抑制细胞色素P450酶3A4的药物中的应用。
[0011]进一步的，其剂型为肠溶剂、片剂、散剂、混悬剂、注射剂、灌肠剂、乳剂、膜剂、栓剂、胶囊剂、冲剂、滴丸剂或注射剂中的任意一种。
[0012]进一步的，其给药途径包括口服给药、局部给药或注射给药中的任意一种。
[0013]本专利技术的化合物可强效的抑制哺乳动物细胞中的CYP3A4的活性，进而延长CYP3A4底物药物的代谢半衰期，减缓CYP3A4底物药物的首过代谢。体外活性测定发现该类化合物化学结构稳定，抑制CYP3A4的IC
50
可达0.78微摩～0.04微摩。此外，该类化合物还具有制备工艺简单、合成收率高等优势，提示该类化合物具有良好的开发前景。
[0014]体外活性测定发现该类化合物化学结构稳定，抑制CYP3A4的IC
50
可达0.78微摩～0.04微摩。分子对接图(图5)表明化合物7可通过占据人体CYP3A4的催化口袋并与铁卟啉环形成配位作用，同时其羰基基团能够与精氨酸105发生紧密的氢键相互作用，这可以较好的解释该类化合物对CYP3A4的强效抑制作用。此外，该类化合物还具有制备工艺简单、合成收率高等优势，提示该类化合物具有良好的开发前景。
[0015]本专利技术和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的：
[0016]1、制备工艺简单：本专利技术提供的CYP3A4抑制剂以异喹啉
‑6‑
甲醛和苯乙酮衍生物为原料，经一步化学合成获得，合成工艺简单易行，收率较高。
[0017]2、抑制能力强：该类CYP3A4抑制剂在人组织微粒体中对细胞色素P450酶3A4酶的半数抑制浓度IC
50
可达nM级。
[0018]3、细胞膜通透性好：该类CYP3A4抑制剂可迅速透过细胞膜，进入细胞内与胞内CYP3A4结合，进而发挥CYP3A4抑制作用。
[0019]4、代谢稳定性好：该类CYP3A4抑制剂在人肝微粒体中的代谢稳定性好，可在体内发挥长效抑制CYP3A4的作用。
[0020]5、高安全性：该类CYP3A4抑制剂在小鼠体内显现出了良好的安全性。
[0021]6、口服有效：该类CYP3A4抑制剂口服后，可通过抑制肠道和肝脏中的CYP3A4，进而减缓CYP3A底物药物的首过代谢和体内代谢，延长其半衰期，增加其血浆暴露。
附图说明
[0022]图1.(E)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)
‑1‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮类化合物的结构通式。
[0023]图2.(E)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)
‑1‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮类化合物的结构式。
[0024]图3.(E)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)
‑1‑
苯基丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮类化合物的合成路线。
[0025]图4.(E)
‑1‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮抑制CYP3A4的剂量
‑
抑制曲线。
[0026]图5.(E)
‑1‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)
‑3‑
(异喹啉
‑6‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮与CYP3A4的分子对接图。
具体实施方式
[0027]下面的实施例将对本专利技术予以进一步的说明，但并不因此而限制本专利技术。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂，其特征在于：其结构式如下：其中，R1,R2,R4,R5为氢，甲氧基，羟基中的任意一种；R3为氢，甲氧基，氨基，二甲氨基，吡咯中的任意一种。2.如权利要求1所述的一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂，其特征在于：为下述任意一个结构式，3.权利要求1所述一种细胞色素P450酶3A4的抑制剂的制备方法，其特征在于，以异喹啉
‑6‑
甲醛和苯乙酮衍生物为原料，在碱性条件下反应6
‑
8h后通过快速柱色谱分离即可获得(E)
‑3‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛广波，李波，龚嘉豪，陆诗炜，张凤，朱维良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：