一种呋塞米光照降解杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种呋塞米光照降解杂质的制备方法，具体制备步骤如下：步骤S1、取呋塞米置于反应容器内，将冰乙酸和乙腈水溶液作为稀释剂稀释至0.5～5mg/ml；步骤S2、将步骤S1所得混合液摇匀并置于光照强度为6000～8000Lx的光照箱内，照射21

【技术实现步骤摘要】
一种呋塞米光照降解杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种呋塞米光照降解杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]呋塞米是在20世纪60年代早期开发的，通过抑制Henle袢(肾单位袢)浓厚上升环中的Na
‑
K
‑
2Cl同向转运体起作用，Henle袢是一种在细胞内吸收钠，钾和氯的载体蛋白。早起的临床研究工作在欧洲国家进行。本品自开发依赖已广泛用于治疗水肿和高血压，高钾血症和高钙血症，释放性低钠血症，抗利尿激素分泌异常综合症以及急性肾小管坏死。临床剂型有口服固体，口服溶液和注射液三大类，其中又以片剂和注射液为主要的临床需求，2022年单方销售总额突破6.5亿美元。复方制剂包括口服片剂及胶囊两种剂型，2022年销售额总计已突破2亿美元，详见下表1和表2。
[0003]表1：呋塞米单方国际销量
[0004][0005]表2：呋塞米复方国际销量
[0006][0007][0008]于药审中心官方网站查询，目前已获得药品批准文号的企业共有13家，其中仅1家上市片剂，注射液批文号占比92.3％。说明呋塞米的临床需求主要为注射液。
[0009]上世纪80～90年代，已有研究者发现，呋塞米光照条件下会降解生成杂质。令人欣喜的是，随着现代分离技术如LC
‑
MS，制备液相等技术革新，杂质的来源及其对照品的获得更加的简便，同时，伴随着药学研究审评技术尺度的升级，杂质的定量研究要求的提高，更能以充分的数据去论证药品的安全性和有效性。
[0010]呋塞米作为一个多年应用于临床一线治疗的注射剂老品种，它的质量研究的工作始终没有停止过。针对该品种的光照降解杂质的研究，Katsura等人开发了一套呋塞米光降解杂质的制备方法，25℃，60％的相对湿度条件下，通过在4000lx光照强度下照射呋塞米的乙腈/水溶液，经过1周的照射，照射完毕，通过制备液相，流动相0.1％甲酸水溶液(A相)和乙腈(B)洗脱获得光降解杂质的洗脱液，洗脱液通过减压浓缩获得目标杂质，杂质纯度约90％。
[0011]考虑到已公开的方法制备杂质的周期较长(1周)，获得的目标洗脱液通过浓缩去除溶剂，潜在影响样品的质量和导致获得的样品纯度低(约90％)。结合现阶段我们国内的拥有呋塞米这一品种的药企还未开展或者正在开展呋塞米的一致性评价工作，对杂质对照品的获取是较为迫切的。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种呋塞米光照降解杂质的制备方法，能够准确、高质量，短时间内获得杂质对照品，保障质量研究的用量需求及产品质量的评价工作。
[0013]本专利技术是通过以下技术方案实现的：提供一种呋塞米光照降解杂质的制备方法，
[0014][0015]其中，具体制备步骤如下：
[0016]步骤S1、取呋塞米置于反应容器内，将冰乙酸和乙腈水溶液作为稀释剂稀释至0.5～5mg/ml；
[0017]步骤S2、将步骤S1所得混合液摇匀并置于光照强度为6000～8000Lx的光照箱内，照射21
‑
24h，得降解液；
[0018]步骤S3、将步骤S2所得降解液经制备液相，收集272nm波长下，保留6.97
±
0.5min的洗脱液，经一定的后处理后，即得呋塞米光照降解杂质。
[0019]通过上述技术方案，能够更准确的获得含有高浓度的目标杂质洗脱液，更高得率及纯度的获得目标杂质，提高杂质制备的制备生产效率。
[0020]进一步地，在步骤S1中，冰乙酸：乙腈/水的质量比为1:40～50。
[0021]进一步地，在步骤S2中，所述液相的流动相为为0.05％三氟乙酸水溶液和乙腈。
[0022]通过上述技术方案，三氟乙酸的酸性较冰乙酸酸性更强，定量的加入能够改变流动相的pH值，能够更好的提升各组分的分离度，保障在制备过程中，更加方便的去获取高纯度的杂质的洗脱液。
[0023]进一步地，在步骤S3中，将所述洗脱液经冷冻干燥冻干提纯所得光照降解杂质。
[0024]通过上述技术方案，光照降解杂质结构中存在羟基、羧基、氨基等敏感基团，常规的通过洗涤萃取，浓缩等方案会增加结构变性的风险，引入其它的杂质，导致杂质制备的效率降低，增加成本。通过冷冻干燥的技术，能够很好的规避氧气，高温等条件带来的对产品结构的的影响，更高效的获得高纯度的杂质。
[0025]本专利技术的有益效果在于：
[0026]①
、本专利技术能够短时间、高纯度的获得呋塞米光照降解杂质；
[0027]②
、冷冻干燥技术较浓缩技术更能最大程度的保证样品的质量，降低生产过程中批间生产的差异，能够获得杂质纯度高，更能满足质量研究过程中的定量使用需求；
[0028]③
、能耗低，对环境更友好，降低企业的环保管理成本。
附图说明
[0029]图1为呋塞米专属性光照降解溶液的HPLC图谱；
[0030]图2为实施例1光照降解杂质的MS图谱；
[0031]图3为实施例1光照降解杂质的HPLC；
[0032]图4为实施例1光照降解杂质的1H
‑
NMR图谱。
具体实施方式
[0033]下面将结合专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0034]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0035]实施例1
[0036]将呋塞米(0.5g，批号：220105)置1000ml容量瓶中，加入22ml冰乙酸，978ml 50％
乙腈水溶液，摇匀，将其放入8000lx的光照箱中，照射21小时。照射毕，无需处理，目标杂质的降解检出为3.36％，见附图1。降解液经制备液相制备，收集272nm下，6.4～7.4min洗脱液。洗脱液经冷冻干燥冻干的光照降解杂质类白色粉末68mg，杂质纯度99.52％，见附图3。杂质的MS信息见附图2，m/z＝313.1(M+H)
+
，m/z＝311.1(M
‑
H)
‑
，与目标杂质分子量一致。1H
‑
NMR(DMSO)图谱信息见附图4：δ＝12.37(s，1H，1)，11.23(s，1H，2)，8.49～8.52(t，1H，3)，8.16(s，1H，4)，7.60～7.61(s，1H，5)，6.73(s，2H，6)，6.41～6.42(m，1H，9)6.30～6.33(t，2H，7,8)，4.41～4.42(d，2H，10)。
[0037][0038]杂质对照检测方法如下：
[0039][0040本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种呋塞米光照降解杂质的制备方法，其特征在于，其中，具体制备步骤如下：步骤S1、取呋塞米置于反应容器内，将冰乙酸和乙腈水溶液作为稀释剂稀释至0.5～5mg/ml；步骤S2、将步骤S1所得混合液摇匀并置于光照强度为6000～8000Lx的光照箱内，照射21
‑
24h，得降解液；步骤S3、将步骤S2所得降解液经制备液相，收集272nm波长下，保留6.97
±
0.5min的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玲，周红建，连梦圆，刘松，芦钦伟，袁翠英，刘振民，周文伟，王升，马红利，李丽，游秋霞，袁彦芳，许海民，郭洋静，乔晓芳，何杰，刘晓微，李俊霞，
申请(专利权)人：遂成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：