CLEC9A结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术部分地涉及Clec9A结合剂及其作为诊断剂和治疗剂的用途。本发明专利技术还涉及包含所述Clec9A结合剂的药物组合物及其在治疗各种疾病方面的用途。病方面的用途。病方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
CLEC9A结合剂及其用途
[0001]本申请为申请号为201780021194.5，申请日为2017年2月6日，专利技术名称为“CLEC9A结合剂及其用途”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求以下美国临时专利申请号的权益：2016年2月5日提交的62/291,769；2016年5月13日提交的62/335,880；2016年10月24日提交的62/411,805；2016年2月5日提交的62/291,772；2016年2月5日提交的62/291,774；2016年5月13日提交的62/335,965；2016年2月5日提交的62/291,776；2016年5月13日提交的62/335,968；2016年5月13日提交的62/335,979；2016年5月13日提交的62/336,030；2016年6月23日提交的62/353,607；和2016年2月5日提交的62/291,779，所述美国临时专利申请的完整内容全部以引用的方式并入本文中。


[0004]本专利技术部分地涉及结合Clec9A的结合剂及其作为治疗剂和诊断剂的用途。
[0005]对以电子方式提交的文本文件的描述
[0006]与本文一起以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：ORN
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012PC_Sequence_listing，记录日期：2017年2月1日；文件大小：281KB)。

技术介绍

[0007]树突状细胞(DC)是配备诱导初次免疫应答的能力的抗原呈递细胞(APC)，并且在免疫性的各个方面起重要作用。活性树突状细胞能够征募额外的免疫细胞，如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、天然杀伤细胞和T细胞，如天然杀伤T细胞。树突状细胞还俘获抗原并且将所述抗原呈递在其表面上以激活T细胞(例如细胞毒性T细胞(CTL))。
[0008]尽管在癌症治疗方面取得了较大进步，但癌症仍然是世界上的主要死亡原因之一。设计有效疗法的障碍包括癌症免疫逃避，在这种情况下癌细胞逃避破坏性免疫力以及许多常规癌症治疗如放射疗法和化疗的毒性，从而显著地影响患者耐受所述疗法的能力和/或影响所述治疗的功效。
[0009]癌症借以逃避免疫检测和破坏的一种机制是通过防止树突状细胞(DC)募集和激活来损坏树突状细胞功能性。因此，仍然需要可以有效地破坏肿瘤逃避并且增强如例如由树突状细胞介导的抗肿瘤免疫力的癌症疗法。
[0010]多发性硬化(MS)是一种具有自体免疫特征与神经退化特征的中枢神经系统自体免疫疾病。MS的最常见形式是复发
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缓解型多发性硬化(RRMS)，它的临床特征在于神经症状的复发性急性发作。全世界有超过230万人受MS困扰，其中仅美国便有400,000人患有该疾病。
[0011]MS的目前药理学治疗，包括疾病修饰疗法(DMT)，修饰或抑制身体的免疫系统。目前用于MS的药剂中有许多种受不完全功效、副作用和医疗风险限制。这些治疗已经显示出
适当地减少了所述疾病的神经复发，并且在一些情况下，不完全减缓神经残疾的进展。因此，还仍然急需改善的MS治疗。

技术实现思路

[0012]在各个方面，本专利技术涉及具有至少一个特异性地结合至Clec9A的靶向部分的Clec9A结合剂。在各个实施方案中，这些Clec9A结合剂结合至但不在功能上调节(例如部分或完全中和)Clec9A。因此，在各个实施方案中，本专利技术的Clec9A结合剂用于例如将表达Clec9A的细胞直接或间接地征募至目标位点，同时仍允许表达Clec9A的细胞经由Clec9A进行信号传导(即，所述Clec9A结合剂的结合不会降低或消除所述目标位点处的Clec9A信号传导)。在一个实施方案中，所述靶向部分是单结构域抗体(VHH或纳米抗体)。在各个实施方案中，所述Clec9A结合剂还包含信号传导剂，例如但不限于干扰素、白介素和肿瘤坏死因子，所述信号传导剂可以经过修饰以减弱活性。在各个实施方案中，所述Clec9A结合剂包含结合至其它目标靶标(例如抗原、受体)的额外靶向部分。在一个实施方案中，所述其它目标靶标(例如抗原、受体)存在于肿瘤细胞上。在另一个实施方案中，所述其它目标靶标(例如抗原、受体)存在于免疫细胞上。在一些实施方案中，本专利技术的Clec9A结合剂可以将免疫细胞(例如树突状细胞)直接或间接地征募至作用位点(作为非限制性实例，如肿瘤微环境)。在一些实施方案中，本专利技术的Clec9A结合剂促进树突状细胞对抗原(例如，肿瘤抗原)的呈递。
[0013]在各个实施方案中，本专利技术的Clec9A结合剂得以用于治疗各种疾病或病症，如癌症、感染、免疫病症以及其它疾病和病症，并且本专利技术涵盖各种治疗方法。
附图说明
[0014]图1的分图A至F提供了诸多直方图，所述直方图示出了六个小鼠Clec9A特异性VHH与经Clec9A转染的CHO细胞的结合。
[0015]图2的分图A示出了施用小鼠Clec9A特异性VHH与修饰的人干扰素(Q124R突变体，“Clec9A靶向性AcTaferon”)的融合物减小了肿瘤大小(最后一个时间点处的线从上到下：PBS、“非靶向性AcTaferon”(即，修饰的人干扰素(Q124R突变体)与针对不相关靶标hCD20的靶向部分的融合物)、“Clec9A靶向性AcTaferon”(即，小鼠Clec9A特异性VHH与修饰的人干扰素(Q124R突变体)的融合物)和“WT mIFN”(即，未修饰的鼠干扰素)。分图B和C分别示出了施用小鼠Clec9A特异性VHH与修饰的人干扰素(Q124R突变体)的融合物未引起体重损失或血液毒性(在分图B中，最后一个时间点处的线从上到下：非靶向性AcTaferon、PBS、Clec9A靶向性AcTaferon和WT mIFN，在分图C的所有图中，直方图从左到右为：天然小鼠、PBS、mIFN WT、非靶向性AcTaferon和Clec9A靶向性AcTaferon)。
[0016]图3描绘了27种不同的人Clec9A特异性VHH的核苷酸序列。引入缺口以便对准序列。给图3的序列指定如以下实施例2中所示的序列标识符。
[0017]图4示出了27种不同的人Clec9A特异性VHH的氨基酸序列。所指示的互补性决定区(CDR1、CDR2和CDR3)是根据Kabat加以定义。引入缺口以便对准序列。以上27种不同的VHH属于11个不同的组(参见图5)。属于同一组的VHH非常相似，并且它们的氨基酸序列表明它们来自由于体细胞高频突变而产生的克隆相关的B细胞，或来自相同B细胞但由于库构建期间
的RT和/或PCR误差而多样化。属于同一组的VHH识别相同表位，但它们的其它特征(例如亲和力、效能、稳定性、表达产率等)可能不同。给图4的序列指定如以下实施例2中所示的序列标识符。
[0018]图5提供了描绘属于11个不同的组的27种不同的VHH的表。第5组和第7组的成员结合至小鼠Clec9A与人Clec9A。
[0019]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嵌合蛋白质，所述嵌合蛋白质包含：(a)第一靶向部分，所述第一靶向部分包含识别并结合至Clec9A的识别结构域；和(b)修饰的信号传导剂，与野生型信号传导剂相比，所述修饰的信号传导剂具有赋予提高的安全性的一个或多个突变；并且其中所述靶向部分和所述修饰的信号传导剂任选地与一个或多个接头连接。2.如权利要求1所述的嵌合蛋白质，所述嵌合蛋白质还包含一个或多个额外的靶向部分。3.如权利要求2所述的嵌合蛋白质，其中所述一个或多个额外的靶向部分包含识别并结合肿瘤细胞上的抗原或受体的识别结构域。4.如权利要求2所述的嵌合蛋白质，其中所述一个或多个额外的靶向部分包含识别并结合免疫细胞上的抗原或受体的识别结构域。5.如权利要求4所述的嵌合蛋白质，其中所述免疫细胞是选自T细胞、B细胞、树突状细胞、巨...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：弗拉芒区生物技术研究所根特大学，
类型：发明
国别省市：