靶向性治疗剂及其用途制造技术

本发明专利技术的发明专利技术名称为靶向性治疗剂及其用途。本发明专利技术部分地涉及得以用于各种免疫疗法中的嵌合蛋白质。具体来说，本发明专利技术提供了用于治疗诸多疾病如癌症的调节免疫系统的靶向性治疗剂。疗剂。疗剂。

【技术实现步骤摘要】
靶向性治疗剂及其用途
[0001]本申请为申请日是2017年02月06日、申请号是201780021480.1(PCT/EP2017/052545)、专利技术名称为“靶向性治疗剂及其用途”的中国申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求以下美国临时专利申请号的权益：2016年2月5日提交的62/291,769；2016年5月13日提交的62/335,880；2016年10月24日提交的62/411,805；2016年2月5日提交的62/291,772；2016年2月5日提交的62/291,774；2016年5月13日提交的62/335,965；2016年2月5日提交的62/291,776；2016年5月13日提交的62/335,968；2016年5月13日提交的62/335,979；2016年5月13日提交的62/336,030；2016年6月23日提交的62/353,607；和2016年2月5日提交的62/291,779，所述美国临时专利申请的完整内容全部以引用的方式并入本文中。


[0004]本专利技术部分地涉及靶向性治疗剂及其用于治疗诸多疾病如癌症的用途。
[0005]对以电子方式提交的文本文件的描述
[0006]与本文一起以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：ORN
‑
021PC_Sequence_listing，记录日期：2017年2月1日；文件大小：231KB)。

技术介绍
<br/>[0007]与常规癌症疗法如化疗和放射相反，免疫疗法提供了针对癌细胞的细胞特异性的优势。具体来说，免疫疗法通过诱导、增强或抑制患者自身的免疫应答而直接靶向癌细胞。因而，用于增强基于免疫的疗法的功效的方法可能具有临床益处。然而，尽管患者对靶向免疫共刺激和共抑制分子的剂的应答令人印象深刻，包括例如引起YERVOY、KEYTRUDA和OPDIVO得到批准的临床试验，但免疫疗法如检查点抑制疗法在绝大多数患者中仍然失败了。更进一步，许多免疫疗法伴有副作用，这些副作用使患者在治疗时的治疗窗口显著变窄并且使所述患者更易受其它疾病影响。
[0008]因此，仍然需要能提供针对癌症的靶向性疗法，同时引起最低程度的副作用的改善的免疫治疗剂。

技术实现思路

[0009]在一些方面，本专利技术涉及具有一个靶向部分的嵌合蛋白质，所述靶向部分具有特异性地结合至目标靶标(例如抗原、受体)的识别结构域(例如抗原识别结构域，包括但不限于各种抗体形式，包括单结构域抗体)。在各个实施方案中，所述靶向部分具有结合至选自程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)、PD
‑
1配体1(PD
‑
L1；又名B7
‑
H1和CD274)和PD
‑
1配体2(PD
‑
L2；又名B7
‑
DC和CD273)的检查点蛋白的识别结构域。
[0010]在各个实施方案中，所述嵌合蛋白质还包含修饰(例如突变)的信号传导剂(例如，
免疫调节剂)。在各个实施方案中，所述修饰(例如突变)的信号传导剂具有一个或多个修饰(例如突变)，所述修饰提供与未修饰(例如野生型)的信号传导剂相比有所改善的安全性。在各个实施方案中，所述修饰的信号传导剂选自白介素、干扰素和肿瘤坏死因子中的一种或多种。在一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人干扰素
‑
α2。在另一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人TNF
‑
α。在另一个实施方案中，所述修饰的信号传导剂是人IL
‑
1β。
[0011]在一些实施方案中，所述靶向部分和所述修饰(例如突变)的信号传导剂通过一个或多个接头连接。
[0012]在各个实施方案中，本专利技术的嵌合蛋白质得以用于治疗各种疾病或病症，如癌症、感染、免疫病症和自体免疫疾病，并且本专利技术涵盖各种治疗方法。
附图说明
[0013]图1示出了C57BL/6小鼠经皮下接种(50μl)6
×
105个B16mCD20cl1黑素瘤肿瘤细胞。当肿瘤达到
±
10mm2的大小(如通过卡尺所测量)时开始用120μg抗PD
‑
L1 VHH(120μl)或抗PD
‑
L1 VHH与人IFNαQ124R突变体的融合物进行病变周围治疗。曲线的顺序与标识治疗类型的图例相同(从上到下)(例如PBS是上面的曲线，抗PD
‑
L1是中间的曲线，并且下面的曲线是抗PD
‑
L1 VHH与人IFNαQ124R突变体的融合物)。
[0014]图2在分图A至G中示出了对应于图1的功效数据的安全性数据。在分图A中，示出了所有治疗类型的小鼠体重。在分图B至G中，所有数据都呈现为三个一组的直方图，从左至右为：PBS、抗PD
‑
L1VHH和抗PD
‑
L1 VHH与人IFNαQ124R的融合物。示出了白细胞计数(“wbc”)和淋巴细胞计数(“ly”)(分图B)、嗜中性粒细胞计数(“ne”)和单核细胞计数(“mo”)(分图C)；红细胞计数(“rbc”)和血红蛋白(“hb”)(分图D)；血细胞比容(“hct”)、平均红细胞体积(“mcv”)、平均红细胞血红蛋白(“mch”)、平均红细胞血红蛋白浓度(“mchc”)(分图E)；痘痕红细胞(“pit”)(分图F)；和平均血小板体积(“mpv”)(分图G)。
[0015]图3示出了当在PD1/PD
‑
L1平板结合测定中进行测试时对抗人PD
‑
1VHH、抗人PD
‑
L1 VHH、抗小鼠PD
‑
L1 VHH或无关VHH进行连续稀释的影响。对一式三份测量的平均值
±
标准偏差进行绘图。在10,000点，曲线从上到下为：抗小鼠PD
‑
L1 VHH、无关VHH、抗人PD
‑
1VHH和抗人PD
‑
L1 VHH。
[0016]图4示出了用连续稀释抗PD
‑
L1/减毒IFN嵌合体刺激MDA
‑
MB
‑
321细胞并且针对磷酸化STAT1加以染色的实验。数据作为平均荧光强度(MFI)绘出。上面的曲线是抗人PD
‑
L1 VHH/人IFN R149A。
[0017]图5示出了人树突状细胞pSTAT1信号传导测定。嵌合体研究是抗人PD
‑
L1 VHH/人IFN R149A和抗人PD
‑
L1 VHH/人IFN R33A/E120R。研究了诸剂的两个剂量：100ng/ml和500ng/ml。PBS是对照物，并且数据表示为pSTAT1
+
树突状细胞百分比的变化倍数(数据是一式三份数据集的平均值)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嵌合蛋白质，所述嵌合蛋白质包含：(a)一个靶向部分，所述靶向部分包含特异性地结合至程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD
‑
L1)的识别结构域；和(b)修饰的信号传导剂，与野生型信号传导剂相比，所述修饰的信号传导剂具有赋予提高的安全性的一个或多个突变；并且其中所述靶向部分和所述修饰的信号传导剂任选地用一个或多个接头连接。2.如权利要求1所述的嵌合蛋白质，其中所述识别结构域包含全长抗体、单结构域抗体、只有重链的重组抗体(VHH)、单链抗体(scFv)、只有重链的鲨鱼抗体(VNAR)、微蛋白、锚蛋白重复蛋白、anticalin、adnectin、适配体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、肽模拟分子、受体的天然配体或合成分子。3.如权利要求1或2所述的嵌合蛋白质，其中所述识别结构域包含单结构域抗体(VHH)。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的嵌合蛋白质，其中所述识别结构域包含V
HH
、人源化V
HH
或骆驼...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：弗拉芒区生物技术研究所根特大学，
类型：发明
国别省市：