【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】94(1997),5744
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5749)。LAG3由T细胞、B细胞、NK细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达,并且在T细胞活化后上调。它调节T细胞功能以及T细胞稳态。免疫无能的或功能受损的常规T细胞的亚群表达LAG3。LAG3
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T细胞在肿瘤部位和慢性病毒感染期间富集(Sierro等人,Expert Opin.Ther.Targets 15(2011),91
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101)。已有研究表明,LAG3在CD8 T细胞耗竭中起作用(Blackburn等人,Nature Immunol.10(2009),29
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37)。因此,需要能够拮抗LAG3的活性并可用于产生及恢复对肿瘤的免疫应答的抗体。
[0006]通过靶向功能障碍的肿瘤特异性T淋巴细胞上的PD
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1和LAG
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3,PD1
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LAG3旨在恢复有效的抗肿瘤免疫反应,并相比于目前可用的检查点抑制剂为更多癌症患者提供生存益处。通过优先靶向PD
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1/LAG
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3共表达功能障碍的T细胞并可能减少对肿瘤微环境中LAG
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3表达性Tregs的靶向,PD1
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LAG3 BsAb可能避免重新激活Treg介导的免疫抑制作用,同时恢复抗肿瘤免疫反应。
[0007]虽然存在有效的表达CD20的癌症疗法,但反应不佳、复发难治性疾病和/或对一种或多种治疗剂的耐药性仍然是一个挑战。此外,具有较高风险和细胞遗传学异常的患者对批准的疗 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在治疗表达CD20的癌症的方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体与抗PD1/抗LAG3双特异性抗体组合使用,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)特异性结合的第一抗原结合结构域和与淋巴细胞活化基因3(LAG3)特异性结合的第二抗原结合结构域,其中与PD1特异性结合的所述第一抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含(i)HVR
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H1,其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列,(ii)HVR
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H2,其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列,和(iii)HVR
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H3,其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列;和VL结构域,其包含(i)HVR
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L1,其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列;(ii)HVR
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L2,其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列,和(iii)HVR
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L3,其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体和所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体在单一组合物中一起施用或在两种或更多种不同的组合物中分开施用。3.根据权利要求1或2所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含Fc结构域,所述Fc结构域是IgG Fc结构域,特别是IgG1 Fc结构域或IgG4 Fc结构域,并且其中所述Fc结构域包含减少与Fc受体,特别是与Fcγ受体结合的一个或多个氨基酸取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与LAG3特异性结合的第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域包含(a)VH结构域,其包含(i)HVR
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H1,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列,(ii)HVR
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H2,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列,和(iii)HVR
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H3,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;和VL结构域,其包含(i)HVR
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L1,其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列,(ii)HVR
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L2,其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列,和(iii)HVR
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L3,其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;或(b)VH结构域,其包含(i)HVR
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H1,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,(ii)HVR
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H2,其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列,和(iii)HVR
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H3,其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列;和VL结构域,其包含(i)HVR
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L1,其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列,(ii)HVR
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L2,其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列,和(iii)HVR
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L3,其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列。5.根据权利要求1至4中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其
中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与PD1特异性结合的第一抗原结合结构域,所述第一抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。6.根据权利要求1至5中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与LAG3特异性结合的第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域包含(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列,或(b)VH结构域,其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。7.根据权利要求1至3或5中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与LAG3特异性结合的第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域包含(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列,或(b)VH结构域,其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列,或(c)VH结构域,其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列,或(d)VH结构域,其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列。8.根据权利要求1至6中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与PD1特异性结合的第一抗原结合结构域,所述第一抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列,和与LAG3特异性结合的第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。9.根据权利要求1至8中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与PD1特异性结合的Fab片段和与LAG3特异性结合的Fab片段。10.根据权利要求1至6或8或9中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含:第一重链,其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;第一轻链,其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;第二重链,其包含SEQID NO:37的氨基酸序列;和第二轻链,其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列。11.根据权利要求1至10中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含:第一抗原结合结构域,其包含重链可变区(V
H
CD3)和轻链可变区(V
L
CD3);和第二抗原结合结构域,其包含重链可变区(V
H
CD20)和轻链可变区(V
L
CD20)。12.根据权利要求1至11中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,
其中所述第一抗原结合结构域包含:重链可变区(V
H
CD3),其包含SEQ ID NO:41的CDR
‑
H1序列、SEQ ID NO:42的CDR
‑
H2序列和SEQ ID NO:43的CDR
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H3序列;和/或轻链可变区(V
L
CD3),其包含SEQ ID NO:44的CDR
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L1序列、SEQ ID NO:45的CDR
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L2序列和SEQ ID NO:46的CDR
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L3序列。13.根据权利要求1至12中任一项所述的在方法中使用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体,其中在组合治疗之前进行用II型抗CD20抗体,优选为奥妥珠单抗的预治疗,其中所述预治疗和所述组合治疗之间的时间段足以减少响应于所述II型抗CD20抗体,优选为奥妥珠单抗的个体中的B细胞。14.一种包含用于治疗表达CD20的癌症的抗PD1/抗LAG3双特异性抗体的组合物,其中所述治疗包括组合施用包含抗PD1/抗LAG3双特异性抗体的所述组合物与包含抗CD20/抗CD3双特异性抗体的组合物,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)特异性结合的第一抗原结合结构域和与淋巴细胞活化基因3(LAG3)特异性结合的第二抗原结合结构域,其中与PD1特异性结合的所述第一抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含(i)HVR
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H1,其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列,(ii)HVR
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H2,其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列,和(iii)HVR
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H3,其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列;和VL结构域,其包含(i)HVR
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L1,其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列;(ii)HVR
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L2,其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列,和(iii)HVR
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L3,其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。15.根据权利要求13所述的组合物,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与PD1特异性结合的第一抗原结合结构域,所述第一抗原结合结构域包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。16.根据权利要求14或15所述的组合物,其中所述抗PD1/抗LAG3双特异性抗体包含与LAG3特异性结合的第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域包含(a)VH结构域,其包含(i)HVR
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H1,其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列,(ii)HVR
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H2,其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列,和(iii)HVR
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H3,其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列...
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