IL27受体结合相关的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了IL27R结合蛋白，所述IL27R结合蛋白结合至IL27Rα和gp130且包含抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL27受体结合相关的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月5日提交的美国临时申请号63/061,562、2020年9月15日提交的美国临时申请号63/078,745和2021年1月11日提交的美国临时申请号63/135,884的优先权权益，其公开通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

技术介绍

[0003]白细胞介素
‑
27受体(IL27R)是白细胞介素
‑
27(IL27)的一种I型细胞因子受体。它是一种异二聚体，由IL27Rα亚基和糖蛋白130(gp130)构成。IL27由抗原呈递细胞表达，并诱导免疫系统中不同群体的T细胞分化。当IL27结合至IL27R时，信号转导途径，例如JAK
‑
STAT和p38 MAPK途径被开启以诱导促炎或抗炎反应，这些反应涉及不同类型的细胞，如巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞。被激活的反应可能取决于IL27的外部环境。
[0004]IL
‑
27是一种异二聚体细胞因子，由两个非共价连接的亚基p28和EBI3组成。p28亚基属于4
‑
螺旋束细胞因子家族，而EBI3是可溶性细胞因子受体的可能的最短形式，具有两个典型的细胞因子结合结构域(Pflanz S,等,Immunity.2002年6月；16(6):779
‑
90)。
[0005]IL
‑
27的主要结合受体是IL
‑
27R1(也称为TCCR
>‑
或WSX
‑
1受体)。IL
‑
27和IL
‑
27R1形成具有相当大亲和力(nM)的复合物。Gp130是结合IL
‑
27/IL
‑
27R复合物以产生活性信号转导复合物的第二受体。Gp130对IL
‑
27/IL
‑
27R1复合物的结合比IL
‑
27和IL
‑
27R1之间的相互作用弱得多(Pflanz S,等,J Immunol.2004年2月15日；172(4):2225
‑
31)。
[0006]IL
‑
27胞外结构域具有5个结构域。前两个结构域形成IL
‑
27结合结构域。通常，D1和D2之间的环提供了大部分的结合能。
[0007]其他3个结构域称为纤连蛋白III型结构域(Fn3)。各Fn3结构域的序列各不相同。
[0008]gp130受体具有6个结构域。gp130的顶部结构域D1结合IL
‑
27的p28。D2和D3对IL
‑
27的结合贡献很小。膜近端的3个结构域是Fn3结构域。各Fn3结构域的序列各不相同。
[0009]IL
‑
27R的结构尚不清楚，但结构域结构是已知的。gp130的结构被称为与IL
‑
6的复合。基于该结构，显而易见的是，Fn3结构域在能量上对IL
‑
27R复合物的形成没有贡献。相反，gp130的结构与结构域4和5以彼此80％的角度形成
‘
C
’
。各个“高”受体中的某些残基是保守的与gp130中的D4和D5相似。这表明gp130家族的所有高受体，包括IL
‑
27R，都形成了这种
‘
C
’
结构。(Yibin Xu,等,J Biol Chem.2010年7月9日；285(28):21214
‑
8)。
[0010]IL
‑
27R具有5个胞外结构域。D1和D2是细胞因子结合结构域。D3、D4和D5是Fn3结构域。由于各个受体的
‘
C
’
形，IL
‑
27R的D5结构域和gp130的D6结构域将在膜处紧密接近。这是受体复合物能够在两种受体的胞内结构域触发JAK结合所需要的。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了可用于细胞受体的配对以产生可用于治疗哺乳动物对象疾病的所需效果的组合物。
[0012]本文描述的结合分子有几个优点。IL
‑
27R的天然配体，IL
‑
27,导致gp130和IL
‑
27Ra接近(即通过它们对IL
‑
27的同时结合)。然而，当IL
‑
27在哺乳动物(特别是人)对象中被用作治疗剂时，它也可能通过多种机制引发许多不利和不良影响，包括gp130和IL
‑
27Ra在其他细胞类型上的存在以及与其他细胞类型上的gp130和IL
‑
27Ra的结合可能会对表达gp130和IL
‑
27Ra的细胞产生不良影响和/或不期望的信号转导。本专利技术涉及调节gp130和IL
‑
27Ra结合的多重效应的方法和组合物，从而产生所需的治疗信号转导，特别是在所需的细胞或组织亚型中，同时最小化不期望的活性和/或胞内信号转导。
[0013]在一些实施方式中，本文所述的IL
‑
27R结合分子是IL
‑
27受体的部分激动剂。在一些实施方式中，本文所述的结合分子被设计为使得结合分子是完全激动剂。在一些实施方式中，本文所述的结合分子被设计为使得结合分子是超级激动剂。
[0014]在一些实施方式中，结合分子通过与所需细胞类型上的gp130和IL
‑
27Ra的结合提供最大所需的IL
‑
27胞内信号转导，同时对其他不期望的细胞类型提供显著更少的IL
‑
27信号转导。例如，这可以通过选择与IL
‑
27对gp130和IL
‑
27Ra的亲和力相比，对gp130和IL
‑
27Ra造成不同的E
最大
，或具有不同亲和力的结合分子来实现。因为不同的细胞类型以不同的灵敏度响应配体与其同源受体的结合，通过调节二聚体配体(或其单个结合部分)对IL
‑
27受体相对于野生型IL
‑
27结合的亲和力可促进所需活性的刺激同时减少对非靶细胞的不期望的活性。
[0015]本专利技术提供作为IL
‑
27受体激动剂的二价结合分子，所述二价结合分子包括：
[0016]特异性结合至gp130的胞外结构域的第一单域抗体(sdAb)(“抗
‑
gp130 sdAb”)；和
[0017]特异性结合至IL
‑
27Ra的胞外结构域的第二单域抗体(“抗IL
‑
27Ra sdAb”)，
[0018]其中该抗
‑
gp130 sdAb和抗
‑
IL
‑
27R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL27受体(IL27R)结合蛋白，其特异性结合至IL27Rα亚基(IL27Rα)和糖蛋白130亚基(gp130)，其中，当所述结合蛋白结合至IL27Rα和gp130时，导致IL27Rα和gp130的多聚化，和其中，所述结合蛋白包含特异性结合至IL27Rα的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL27RαsdAb)和特异性结合至gp130的sdAb(抗
‑
gp130 sdAb)。2.如权利要求1所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL27RαsdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL27RαV
H
H抗体)和/或所述抗
‑
gp130 sdAb是V
H
H抗体(抗
‑
gp130V
H
H抗体)。3.如权利要求1至2中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL27RαsdAb和所述抗
‑
gp130 sdAb通过肽接头接合。4.如权利要求3所述的IL27R结合蛋白，其中所述肽接头包含1
‑
50个氨基酸。5.如权利要求4所述的IL27R结合蛋白，其中所述肽接头包含GGGS的序列(SEQ ID NO:108)。6.如权利要求2
‑
5中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL27RαV
H
H抗体包含相对于SEQ ID NO:193
‑
198中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR1；相对于SEQ ID NO:199
‑
204中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR2；和相对于SEQ ID NO:205
‑
210中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR3。7.如权利要求2
‑
6中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
gp130V
H
H抗体包含相对于SEQ ID NO:211
‑
217中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR1；相对于SEQ ID NO:218
‑
224中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR2；和相对于SEQ ID NO:225
‑
231中任一项所述序列具有0、1、2或3个氨基酸变化的CDR3。8.如权利要求2
‑
5中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述IL27R结合蛋白包含：第一V
H
H抗体，其包含相对于表1A的行的CDR1的序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR1；相对于表1A的同一行的CDR2的序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR2；和相对于表1A的同一行的CDR3具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR3；和第二V
H
H抗体，其包含相对于表1A的同一行的CDR4的序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR1；相对于表1A的同一行的CDR5的序列具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR2；和相对于表1A的同一行的CDR6具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列同一性，或具有0、1、2或3个氨基酸变化，任选保守的氨基酸变化的CDR3。9.如权利要求8所述的IL27R结合蛋白，其中所述IL27R结合蛋白包含与表1A所示的双VHH二聚体序列中任一个具有至少90％(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：辛德凯因股份有限公司，
类型：发明
国别省市：