一种姜黄素衍生物前药、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公布了一种姜黄素衍生物前药、其制备方法和应用，该姜黄素衍生物前药是姜黄素衍生物通过2,2

【技术实现步骤摘要】
一种姜黄素衍生物前药、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种单硫键/二硫键连接的油醇
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姜黄素衍生物C210前药合成及其自组装纳米粒的制备及在制备抗肿瘤药物的应用。

技术介绍

[0002]姜黄素是从姜黄的块茎中提取得到的一种具有二酮结构的多酚类化合物，对白血病细胞等具有显著的体外抗肿瘤活性，对于实体瘤，如结肠癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等肿瘤细胞也表现出显著的抗增殖活性，具有广泛的抗瘤谱。目前姜黄素也已进行了大量的临床研究，在许多癌症的治疗上展示一定效果。姜黄素除了具有较强的抗肿瘤活性外，其安全性比较高，临床试验发现姜黄素即使在高达8g/天的剂量也未见明显的毒副作用。然而，由于姜黄素体内快速消除，口服生物利用度差限制了姜黄素的应用。基于姜黄素在体内的主要代谢途径是苯环上的酚羟基与葡萄糖醛酸结合，因此延缓姜黄素代谢和不降低其活性，酚羟基位引入甲氧基能增强化合物的活性，据此专利技术人设计并合成新的姜黄素衍生物C210(化学结构详见专利CN104030904A公开的4号化合物)，研究表明C210具有比姜黄素更强的抑制热休克90蛋白的分子伴侣功能以及更强的体外抗肿瘤活性，但该化合物的药代动力学特性相比姜黄素并无明显改善，成为其开发应用的瓶颈。
[0003]前药是一类在体外活性较低或无活性，但在体内能够代谢或释放出活性成分的药物，通过化学修饰的改良能够达到在特定的组织释放药物，从而提高药物的选择性作用。小分子前药还具有分子质量小、载药量高、可自组装形成纳米粒优点，因此小分子前药纳米粒得到了越来越多研究者的青睐。一些基于脂肪酸和脂肪醇修饰的前药可延长药物的体循环滞留时间，例如棕榈酸帕利哌酮是目前上市的一种脂质修饰的前药，一次注射可显著延长体内有效浓度的持续时间，这表明脂质修饰药物可能是改善药代动力学行为的有效策略。肿瘤组织具有比正常组织更高的氧化还原水平，肿瘤细胞胞质内谷胱甘肽含量是正常细胞的10倍以上，肿瘤细胞中活性氧(ROS)浓度要比正常细胞高100倍左右，因此基于肿瘤细胞氧化还原响应释放已被广泛应用。

技术实现思路

[0004]针对现有姜黄素类化合物药代动力学特性不佳的开发瓶颈，本专利技术提供一种姜黄素衍生物C210前药与其自组装纳米粒及其制备方法和应用，以改善C210药代动力学特性、提高其选择性抗肿瘤作用。该C210前药是使用不同链长的单硫键或者二硫键连接姜黄素衍生物C210与油酸，因为含有氧化还原响应的单硫键或者二硫键，使前药可以在高氧化还原水平的肿瘤细胞内特异释放C210，起到提高药物在肿瘤组织的特异分布和释放的作用，增强其选择性抗肿瘤作用。油酸修饰，可使该前药具有自组装形成纳米粒的能力，从而延长药物在体循环中的平均滞留时间时间，改善其药代动力学特性。所得纳米粒具有稳定性高、药动学特性好、肿瘤细胞内特异释放C210、肿瘤组织分布高、体内抗肿瘤活性强等特点。
[0005]具体来说，本申请使用不同的氧化还原型中间体连接不饱和脂肪酸油酸和姜黄素
衍生物C210制备前药纳米药物递送系统，以改善姜黄素衍生物C210的成药性，从而提高其体内疗效的目的。共设计合成了4种前药。这些前药根据含有中心元素键(单硫S、二硫SS)和酯键(α为乙酯，β为丙酯)的键桥命名，并据此缩写为α
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C210
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S
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OA、α
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C210
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SS
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OA、β
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C210
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S
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OA、β
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C210
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SS
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OA。该类前药的自组装纳米粒能显著提升C210的体循环时间和生物利用度，并且基于肿瘤细胞及肿瘤微环境中具有高氧化还原水平的背景，设计的含硫键桥能够增强药物的靶向释放能力，使该前药纳米粒在肿瘤细胞或肿瘤组织特异分布，并基于肿瘤的高氧化还原触发C210的智能释放，提高药物在肿瘤组织的分布和释放，增强选择性抗肿瘤活性，提高药物体内抗肿瘤作用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供一种单硫键/二硫键连接的油醇
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姜黄素衍生物C210前药具有如下结构通式，此处以及下文中涉及到“单硫键/二硫键连接”的内容，其中“/”代表“或者”。
[0007][0008]其中n为1
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2的整数，R为单硫键或二硫键。
[0009]其中姜黄素衍生物C210记载在CN104030904A中，本申请中有的简写为C210，或者C210前药，结构式为：
[0010][0011]其中具有单硫键和双乙酯结构的姜黄素衍生物C210前药结构为：
[0012][0013]具有二硫键和双乙酯结构的姜黄素衍生物C210前药结构为：
[0014][0015]具有单硫键和双丙酯结构的姜黄素衍生物C210前药结构为：
[0016][0017]具有双硫键和双丙酯结构的姜黄素衍生物C210前药结构为：
[0018][0019]本专利技术提供所含含有单硫键/二硫键连接的油醇
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姜黄素衍生物C210前药的制备方法，包括如下步骤：
[0020](1)分别称取2,2'
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硫代二乙酸、2,2'
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二硫代二乙酸、3,3'
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硫代二丙酸或者3,3'
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二硫代二丙酸与油醇,DMAP,EDCI于100ml圆底烧瓶中，加入反应溶剂二氯甲烷30ml，氮气保护下室温反应24h，薄层色谱法检查反应进度。减压旋蒸除去溶剂，浓缩物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)分离纯化，并在真空下干燥，得到白色油状物中间体α
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S
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OA、α
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SS
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OA、β
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S
‑
OA、β
‑
SS
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OA。
[0021](2)分别称取步骤(1)所得α
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S
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OA、α
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SS
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OA、β
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S
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OA、β
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SS
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OA与姜黄素衍生物C210，DMAP，EDCI于100ml圆底烧瓶，加入反应溶剂二氯甲烷10ml，氮气保护下室温反应24h，薄层色谱法检查反应进度。反应液浓缩后加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1
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3:1)纯化，并在真空下干燥。得到目的产物α
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C210
‑
S
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OA、α
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C210
‑
SS
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OA、β
‑
C210
‑
S
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OA、β
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种姜黄素衍生物前药，其特征在于，该前药是采用不同链长的单硫键或者二硫键连接的油醇
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姜黄素衍生物，结构式如通式(1)所示：其中n为1
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2的整数，R为单硫键或二硫键；所述的姜黄素衍生物的结构式如下：2.如权利要求1所述的姜黄素衍生物前药，其特征在于，是姜黄素衍生物通过2,2
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硫代二乙酸、2,2
’‑
硫代二丙酸、3,3
’‑
二硫代二乙酸或2,2
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二硫代二丙酸与油醇相连得到的单硫键或二硫键位于相邻羰基α位和β位的化合物，结构式如下:
3.权利要求2所述的姜黄素衍生物前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)分别将2,2
’‑
硫代二乙酸、2,2
’‑
硫代二丙酸、3,3
’‑
二硫代二乙酸、2,2
’‑
二硫代二丙酸、与油醇、EDCI和DMAP加入二氯甲烷溶液中，反应混合物在氮气保护下室温搅拌，经硅胶柱层析分离得到4种中间产物α
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S
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OA、α
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SS
‑
OA、β
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S
‑
OA、β
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SS
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OA；(2)将步骤(1)所得α
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S
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OA、α
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SS
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OA、β
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S
‑
OA、β
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SS
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OA分别与姜黄素衍生物、EDCI、DMAP溶于二氯甲烷中,反应混合物在氮气保护下室温搅拌，经硅胶柱层析分离得到目标产物α
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C210
‑
S
‑
OA、α
...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建华，邓艳平，郭鑫，刘洋，叶胜难，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：