一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术通过将将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间1，将中间体1作为原料，通过与R1基团供体在特定条件下反应得到中间体2，再将中间体2与R2基团供体进行酰胺化反应，得到带有Boc保护基的目标化合物，最后将该带有Boc保护基的目标化合物在酸性条件下进行脱保护，得到截短侧耳素衍生化合物。本发明专利技术制备工艺简单，产率高，所得截短侧耳素衍生化合物适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物由细菌引起的感染性疾病，抗菌活性优于已上市的泰妙菌素和沃尼妙林，并且对耐药菌也具有很好的抗菌活性。有很好的抗菌活性。有很好的抗菌活性。

【技术实现步骤摘要】
一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一种具有氨基和肽键侧链的截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]抗菌药物在兽医临床上大量使用及滥用，导致兽医临床上的动物源耐药菌愈来愈严重，动物源耐药菌可以通过食物链传递给人类，使人医临床上出现无药可用的境况。近年来，我国畜牧业集约化和规模化养殖程度有了很大的提高，伴随着抗菌药物使用的大量增加，导致动物源细菌耐药性越来越严重。动物源耐药细菌及其耐药性可以通过食物链等途径传递给人类，影响着人类的生命健康。耐药菌尤其是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等，每年引起数百万人死亡，严重威胁了人类的健康。因此，研制新的抗耐药菌类药物尤为重要。
[0003]截短侧耳素由高等真菌pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和pleurotus Passeckeranius Pilat中分离出来的具有抗菌活性的一种双萜类化合物，具有骈合(5
‑6‑
8)三环的一种三环二萜化合物，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]研究表明，该类化合物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶(PTC)的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。
[0006]截短侧耳素C
14
的酯基结构侧链是进行化学修饰的主要位点，对C
14
侧链的结构修饰研究大多都是在保留酯基结构的前提下，对C
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位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性合生物利用度。构效关系表明，C
14
位侧链连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术所存在的不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有氨基和肽键侧链的截短侧耳素衍生化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]本专利技术的再一目的在于提供上述截短侧耳素衍生化合物的制备方法。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述截短侧耳素衍生化合物的应用。
[0010]本专利技术是这样实现的，一种截短侧耳素衍生化合物，该化合物的分子结构式如下式(I)所示：
[0011][0012]其中，R1选自以下基团中的任意一种：
[0013][0014]R2选自以下基团中的任意一种：
[0015][0016]上述述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示：
[0017]表1化合物编号及具体基团
[0018][0019][0020]本专利技术进一步公开了上述截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐，所述盐为式(I)所示化合物与盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸形成的盐。
[0021]所述的药学上可接受的盐优选具体有如下结构式：
[0022][0023]本专利技术进一步公开了上述截短侧耳素衍生化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0024](1)将截短侧耳素、对甲苯磺酰氯加入溶剂1中混合，搅拌下滴加10mol/L氢氧化钠溶液，55～60℃回流反应1～2h，将反应产物经过冷析、洗涤、干燥，得到如式(II)所示结构的中间体1；
[0025][0026](2)中间体2的合成包括以下两种途径：
[0027]途径一：
[0028]将中间体1与R1基团供体1加入溶剂2中，在35～36℃下搅拌滴加催化剂苄基三丁基氯化铵、20wt％氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应4～5h，将反应产物浓缩、萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2；其中，所述R1基团供体1选自二甲基半胱胺盐酸盐、半胱胺盐酸盐中的任意一种；
[0029]或，途径二：
[0030]将中间体1、碘化钾加入溶剂3中，70～75℃搅拌反应1h，往该反应液中加入R1基团供体2和碳酸钾，或者，往该反应液中加入含有R1基团供体2的20wt％氢氧化钠溶液；添加完成后搅拌反应4～5h，将反应产物洗涤、干燥，纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2：
[0031][0032]其中，所述R1基团供体2选自3
‑
氨基
‑5‑
巯基
‑
1,2,4
‑
三氮唑、3
‑
氨基苯硫酚、4
‑
氨基苯硫酚或2
‑
氨基苯硫酚中的任意一种；
[0033]具体的，中间体2优选为以下分子结构式化合物：
[0034][0035](3)将中间体2与R2基团供体、催化剂添加到溶剂4中，在室温、搅拌进行酰胺化反应6h～12h，反应淬灭后，将反应产物经过萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅳ)所示分子结构的带有Boc保护基的目标化合物：
[0036][0037]其中，所述R2基团供体选自Boc
‑
L
‑
苯丙氨酸、Boc
‑
L
‑
苏氨酸、Boc
‑
L
‑
色氨酸、Boc
‑
L
‑
谷氨酰胺、Boc
‑
L
‑
精氨酸或Boc
‑
L
‑
组氨酸中的任意一种；
[0038]所述催化剂为Pyaop或由EDCI、HOBT、DIPEA构成的混合物；
[0039](4)将所述带有Boc保护基的目标化合物添加到溶剂5中，室温下搅拌反应1～2h，将反应产物旋蒸除掉溶剂、烘干，得到式(I)所示截短侧耳素衍生物。
[0040]优选地，在步骤(1)中，所述对截短侧耳素、对甲苯磺酰氯、溶剂1、氢氧化钠溶液的摩尔体积比为10～15mmol：13～17mmol：12～15mL：2.0～2.5mL；
[0041]所述溶剂1为甲基叔丁基醚；
[0042]所述冷析、洗涤、干燥具体为：将反应产物冷却至0℃，过滤，将所得白色固体用甲基叔丁基醚冲洗三次，再用去离子水冲洗三次，在45℃下真空干燥。
[0043]优选地，在步骤(2)的途径一中，所述中间体1、R1基团供体1、溶剂2、苄基三丁基氯化铵、氢氧化钠溶液的摩尔体积比为7.1～20.8mmol：14.2～41.6mmol：28～80mL：0.7～2.1mmol：5～15mL；
[0044]所述溶剂2为四氢呋喃；
[0045]所述浓缩、萃取、干燥、纯化为：反应液浓缩后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，柱层析按乙酸乙酯/1％二乙胺进行纯化。
[0046]优选地，在步骤(2)的途径二中，往反应液中添加R1基团供体2和碳酸钾时，所述中间体1、碘化钾、溶剂3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种截短侧耳素衍生化合物，其特征在于，该化合物的分子结构式如下式(I)所示：其中，R1选自以下基团中的任意一种：R2选自以下基团中的任意一种：2.权利要求1所述截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为式(I)所示化合物与盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸形成的盐。3.权利要求1所述截短侧耳素衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将截短侧耳素、对甲苯磺酰氯加入溶剂1中混合，搅拌下滴加10mol/L氢氧化钠溶液，55～60℃回流反应1～2h，将反应产物经过冷析、洗涤、干燥，得到如式(II)所示结构的中间体1；(2)中间体2的合成包括以下两种途径：
途径一：将中间体1与R1基团供体1加入溶剂2中，在35～36℃下搅拌滴加催化剂苄基三丁基氯化铵、20wt％氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应4～5h，将反应产物浓缩、萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2；其中，所述R1基团供体1选自二甲基半胱胺盐酸盐、半胱胺盐酸盐中的任意一种；或，途径二：将中间体1、碘化钾加入溶剂3中，70～75℃搅拌反应1h，往该反应液中加入R1基团供体2和碳酸钾，或者，往该反应液中加入含有R1基团供体2的20wt％氢氧化钠溶液；添加完成后搅拌反应4～5h，将反应产物洗涤、干燥，纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2：其中，所述R1基团供体2选自3
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氨基
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巯基
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1,2,4
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三氮唑、3
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氨基苯硫酚、4
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氨基苯硫酚或2
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氨基苯硫酚中的任意一种；(3)将中间体2与R2基团供体、催化剂添加到溶剂4中，在室温、搅拌进行酰胺化反应6h～12h，反应淬灭后，将反应产物经过萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅳ)所示分子结构的带有Boc保护基的目标化合物：其中，所述R2基团供体选自Boc
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L
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苯丙氨酸、Boc
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L
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苏氨酸、Boc
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L
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色氨酸、Boc
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谷氨酰胺、Boc
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精氨酸或Boc
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组氨酸中的任意一种；所述催化剂为Pyaop或由EDCI、HOBT、DIPEA构成的混合物；(4)将所述带有Boc保护基的目标化合物添加到溶剂5中，室温下搅拌反应1～2h，将反应产物旋蒸除掉溶剂、烘干，得到式(I)所示截短侧耳素衍生物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述对截短...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑勇，李准，秦哲，刘亚娴，刘希望，杨亚军，白莉霞，李世宏，葛闻博，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：