一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用制造技术

本申请公开了一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用。本申请中，公开了一种通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及含有其的药物组合物，及其作为制备线粒体自噬诱导剂药物的用途。本申请中，具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物结构如下所示。本申请提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本申请提供的药物组合物可以增强诱导线粒体自噬的能力。体自噬的能力。体自噬的能力。体自噬的能力。

【技术实现步骤摘要】
一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化学药物领域，特别涉及一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用。

技术介绍

[0002]线粒体自噬作为细胞靶物特异性自噬的一种，线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能 障碍的线粒体。由于线粒体通过氧化磷酸化在能量供应中起中心作用，还有一些重要功能包 括能量代谢、氨基酸生产、脂质合成和离子稳态，对于维持依赖有氧代谢的细胞类型如神经 元细胞、肌肉细胞和肝脏细胞等的功能具有非常重要的意义。线粒体生成和自噬的稳态调节 是维持细胞功能的重要环节。线粒体自噬功能障碍将导致损伤线粒体积累，合成ATP+能力 下降，产生大量过氧化物，从而导致细胞中间代谢产物的改变，引发一系列病理后果。若通 过增强线粒体自噬清除衰老或功能障碍的线粒体，则线粒体自噬将对细胞起到保护作用。
[0003]现有技术中，申请号为201910386493.X的中国专利申请记载了一种UMI
‑
77作为线粒体 自噬诱导剂。然而专利技术人在研究中发现，UMI
‑
77作为线粒体自噬诱导剂存在诱导线粒体自 噬效果不稳定，诱导线粒体自噬能力不足、代谢稳定性差等问题。因此，开发一种高效的、 稳定的线粒体自噬诱导剂，对抑制或缓解由线粒体自噬功能障碍引起的各种急性慢性疾病至 关重要。

技术实现思路

[0004]为解决上述问题，本专利技术的实施方式提供了一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物，其 作为线粒体自噬诱导剂诱导线粒体自噬能力更强。
[0005]本专利技术第一方面提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、立体 异构体、溶剂化物或前药，
[0006][0007]其中，X为氧或氮；
[0008]R3为氢、其中，R
31
和R
32
分别独立地为C
1～6
烷基或 C
1～6
环烷基，n为1～4；
[0009]在本说明书的各通式及上下文中，除非明确指明，否则R4可以不存在(即为0个)，或 在价键规则允许的情况下可能同时存在一个或多个，因此R4的数量可为例如0～5个，优选 0～4个，更优选为0～2个或0～1个。R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、
‑ꢀ
N
+
(R4‑1)3、C
1～6
卤代烷基、
‑
C(O)OR4‑1、
‑
C(O)R4‑1、
‑
C(O)N(R4‑1R4‑
1a
)、
‑
S(O)2R4‑1、
‑
S(O)R4‑1、
ꢀ‑
N＝C(R4‑1R4‑
1a
)，其中，R4‑1和R4‑
1a
分别独立地为氢、C
1～6
烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少 一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯基或至少一个氢被卤素取代 的C2‑6炔基。
[0010]R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子 被R5‑1取代的苯基、至少一个氢原子被R5‑1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5‑1取代的5 或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5‑1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5‑1为 氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C
1～6
烷基、C
3～6
环烷基、C
1～6
烷氧基、
‑
N(R5‑
1a
R5‑
1b
)、苯基、 C
1～6
卤代烷基、C
1～6
卤代烷氧基、
‑
C(O)OR5‑
11
、
‑
C(O)R5‑
11
、
‑
C(O)N(R5‑
1a
R5‑
1b
)、
‑
S(O)2R5‑
11
、
ꢀ‑
S(O)R5‑
11
、
‑
OC(O)R5‑
11
、
‑
OC(O)OR5‑
11
或其中，R5‑
11
、R5‑
1a
和R5‑
1b
分别独立 地为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯基、至少一个氢被卤素取代的C
3～6
环烷基、至少一个 氢被卤素取代的C2‑6炔基；
[0011]R6为
‑
C(O)OR6‑1、5或6元单环杂芳基，其中R6‑1为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、 C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯 基、至少一个氢被卤素取代的C
3～6
环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6炔基；
[0012]m为1～6；且
[0013]当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环 氧烷基、苯基、至少一个氢被R1‑1取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被R1‑1取代的苯基，其中， R1‑1为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧基；
[0014]当X为氮时，虚线为单键，
[0015]R1为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1‑1取 代的C
1～6
烷基、至少一个氢被R1‑2取代的苯基，其中，R1‑2为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧 基，
[0016]R2为C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2‑1取代的C
1～6
烷基，其中，R2‑1为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧基；
[0017]当X为氮，R1和R2独立地为C
1～6
烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
[0018]在一些优选的方案中，所述通式(Ⅰ)所示结构的化合物中，
[0019]X为氧或氮；
[0020]R3为氢、其中，R
31
和R
32
分别独立地为C
1～4
烷基或 C
1～4
环烷基，n为1或2；
[0021]R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、
‑
N
+
(R4‑1)3、C
1～4
卤代烷基、
‑ꢀ
C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，X为氧或氮；R3为氢、其中，R
31
和R
32
分别独立地为C
1～6
烷基或C
1～6
环烷基，n为1～4；R4的数量为0～5个，且R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、
‑
N
+
(R4‑1)3、C
1～6
卤代烷基、
‑
C(O)OR4‑1、
‑
C(O)R4‑1、
‑
C(O)N(R4‑1R4‑
1a
)、
‑
S(O)2R4‑1、
‑
S(O)R4‑1、
‑
N＝C(R4‑1R4‑
1a
)，其中，R4‑1和R4‑
1a
分别独立地为氢、C
1～6
烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯基或至少一个氢被卤素取代的C2‑6炔基；R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5‑1取代的苯基、至少一个氢原子被R5‑1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5‑1取代的5或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5‑1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5‑1为氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C
1～6
烷基、C
3～6
环烷基、C
1～6
烷氧基、
‑
N(R5‑
1a
R5‑
1b
)、苯基、C
1～6
卤代烷基、C
1～6
卤代烷氧基、
‑
C(O)OR5‑
11
、
‑
C(O)R5‑
11
、
‑
C(O)N(R5‑
1a
R5‑
1b
)、
‑
S(O)2R5‑
11
、
‑
S(O)R5‑
11
、
‑
OC(O)R5‑
11
、
‑
OC(O)OR5‑
11
或其中，R5‑
11
、R5‑
1a
和R5‑
1b
分别独立地为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯基、至少一个氢被卤素取代的C
3～6
环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6炔基；R6为
‑
C(O)OR6‑1、5或6元单环杂芳基，其中R6‑1为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、至少一个氢被卤素取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6烯基、至少一个氢被卤素取代的C
3～6
环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2‑6炔基；m为1～6；且当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1‑1取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被R1‑1取代的苯基，其中，R1‑1为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧基；当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1‑1取代的C
1～6
烷基、至少一个氢被R1‑2取代的苯基，其中，R1‑2为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧基，R2为C
1～6
烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2‑1取代的C
1～6
烷基，其中，R2‑1为羟基、卤素、氨基或C
1～6
烷氧基；当X为氮，R1和R2独立地为C
1～6
烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，X为氧或氮；R3为氢、其中，R
31
和R
32
分别独立地为C
1～4
烷基或C
1～4
环烷基，n为1或2；R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、
‑
N
+
(R4‑1)3、C
1～4
卤代烷基、
‑
C(O)OR4‑1、
‑
C(O)R4‑1、
‑
C(O)N(R4‑1R4‑
1a
)、
‑
S(O)2R4‑1、
‑
S(O)R4‑1和
‑
N＝C(R4‑
1 R4‑
1a
)，其中，R4‑1和R4‑
1a
分别独立地为氢、C
1～4
烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；R5为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5‑1取代的苯基、至少一个氢原子被R5‑1取代的萘基、至少一个氢原子被R5‑1取代的5或6元单环杂芳基，其中，R5‑1为氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C
1～4
烷基、三至六元环烷基、C
1～4
烷氧基、
‑
N(R5‑
1a
R5‑
1b
)、苯基、C
1～4
卤代烷基、C
1～4
卤代烷氧基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏宏光，樊梦阳，岑旭峰，徐晓燕，吴荣海，刘栋，田珍，
申请(专利权)人：杭州天玑济世生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：