取代N-芳基-1-萘胺类化合物及其制法和药物用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种取代N

【技术实现步骤摘要】
取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物及其制法和药物用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及通式(I)所示的取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物，以及它们生理上可接受的盐；这些化合物的药物组合物、制备方法，以及这些化合物在制备尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,URAT1)抑制剂中的用途，在制备预防或治疗URAT1相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]痛风是尿酸单钠盐在关节及外周组织中沉积析出所导致的炎性关节疾病。尿酸生成增加或(和)排泄减少所产生的高尿酸血症是痛风的直接诱因。痛风和高尿酸血症还与代谢综合症、高血压、糖尿病、心血管疾病等多种疾病密切相关。
[0003]降尿酸疗法(urate
‑
lowering therapy,ULT)是治疗高尿酸血症和慢性痛风的主要策略。目前降尿酸疗法主要分为三类：(1)抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)抑制剂；(2)促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,URAT1)抑制剂；(3)使尿酸转化为水溶性物质的尿酸酶(uricase)。约90％高尿酸血症患者的发病机制与尿酸排泄减少有关，而URAT1是经临床验证调控尿酸重吸收，促进尿酸排泄的重要靶点，因此，URAT1抑制剂是重要的降尿酸疗法。目前临床上应用的URAT1抑制剂主要有丙磺舒，苯溴马隆和雷西纳德。然而，丙磺舒和苯溴马隆存在耐受性差，毒副反应多的问题。2015年底上市的雷西纳德在临床上与XOD抑制剂别嘌呤醇联用治疗高尿酸血症和慢性痛风，但是其对URAT1的抑制活性偏弱，临床上使用剂量大(200mg/d)。
[0004]近年来，随着人们饮食结构的改变和人口老龄化的加速，痛风发病率在持续上升，已经成为一个不可忽视的全民健康问题。目前临床治疗药物较少，而且各自存在不同的缺陷。因此，研究新型URAT1抑制具有重要的现实意义和市场前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供一种如通式(I)所示的取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物，其具有高的URAT1抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及高尿酸血症引发的痛风等疾病。
[0006]本专利技术解决的技术问题是提供一种式(I)所示的取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物及其生理上可接受的盐，其制备方法、药物组合物和在制备尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,URAT1)抑制剂中的用途，以及在制备预防和/或治疗高尿酸血症、痛风中的应用。
[0007]为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种由下述通式(I)表示的取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物及其生理上可接受的盐，
[0009][0010]其中，
[0011]Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基；
[0012]L选自
‑
X
‑
Z
‑
或其中X选自S或O；Z选自C1‑
C
10
亚烷基或
[0013]R1选自氢、OR2或NR3R4，其中R2、R3或R4独立选自氢或C1‑
C3烷基。
[0014]优选的化合物为通式(IA)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0015][0016]其中，
[0017]Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0018]优选的化合物为通式(IA
‑
a)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0019][0020]其中，
[0021]R5为苯环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0022]优选的化合物为通式(IB)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0023][0024]其中，
[0025]Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0026]优选的化合物为通式(IB
‑
a)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0027][0028]其中，
[0029]R5为苯环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0030]优选的化合物为通式(IB
‑
b)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0031][0032]其中，
[0033]R5为噻吩环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0034]优选的化合物为通式(IB
‑
c)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0035][0036]其中，
[0037]R5为吡唑环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0038]优选的化合物为通式(IB
‑
d)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0039][0040]其中，
[0041]Y为S或O。
[0042]优选的化合物为通式(IB
‑
e)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0043][0044]其中，
[0045]R5为吡啶环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
[0046]优选的化合物为通式(IC)所述的化合物及其生理上可接受的盐，
[0047][0048]其中，
[0049]R5为苯环上的单取代或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(I)表示的取代N
‑
芳基
‑1‑
萘胺类化合物及其生理上可接受的盐，其中，Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基；L选自
‑
X
‑
Z
‑
或其中X选自S或O；Z选自C1‑
C
10
亚烷基或R1选自氢、OR2或NR3R4，其中R2、R3或R4独立选自氢或C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA
‑
a)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，
R5为苯环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。4.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吡啶基、取代或未取代噻吩基、取代或未取代吡唑基、取代或未取代苯并呋咱基、取代或未取代苯并噻二唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。5.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB
‑
a)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R5为苯环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。6.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB
‑
b)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R5为噻吩环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、氰基、甲磺酰基、硝基。
7.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，叶菲，候现新，田金英，杨亚军，李雪晨，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：