乳酸咯萘啶及其药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了乳酸咯萘啶及其药物组合物。具体地说，本发明专利技术提供了式Ⅰ化合物，其中ｎ为１至４，或其溶剂合物、结晶型、无定形物。本发明专利技术还提供了包含式Ⅰ化合物的药物组合物，包含式Ⅰ化合物和青蒿素类似物的复方药物组合，包括式Ⅰ化合物和青蒿素类似物的药盒产品，以及所述式Ⅰ化合物、药物组合物或复方药物组合在制备用于预防和／或治疗疟疾的药物中的用途。本发明专利技术式Ⅰ化合物具有更高的生物利用度，并且本发明专利技术式Ⅰ化合物与青蒿素类似物组合具有更高的增效作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种新的咯萘啶盐。具体地说， 本专利技术涉及咯萘啶的乳酸盐，本专利技术还涉及包含该乳酸盐的药物组合 物，包含该乳酸盐和青蒿素类似物的复方药物组合，包括该乳酸盐和 青蒿素类似物的药盒产品，以及所述该乳酸盐、药物组合物或复方药 物组合在制备用于预防和/或治疗痴疾的药物中的用途。
技术介绍
疟疾是世界上流行最广，发病率和死亡率最高的热带寄生虫传染病，据世界卫生组织(WHO)的统计数据，痴疾流行于卯多个国家和 地区，临床病例数达3-5亿人次/年，全球每年有150到270万人死于 疟疾，其中一半为五岁以下的儿童。特别是在撒哈拉以南地区显示出 最高的感染率、患病率和死亡率。如今，由于战争、环境破坏、再度 移民、气候变化等对抗痗药产生了耐药性，而使痗疾变得更加严重， 特别是对氯喹和乙胺嘧勿磺胺多辛的耐药性增强。治疗和预防疟疾需要依赖WHO提供的氯喹类药物。但是，由于 对氯喹的耐药性增强，急切地需要发展新的药物来有效对抗对氯会耐 药的恶性疟疾原虫和间日痴原虫。在发展出新药物以后，必须考虑将 药物制备成什么形式。取代氯喹的首选是可口服的形式，因为它对于 公共医疗机构组织例如WHO或者边远地区的居民是容易接受的，易 于给药，有效，并且比其它形式更为安全。然而，可以用于人的抗痗疾药物并不多，有效的抗痗疾药物之一 是咯萘啶，它是1970年在中国合成用作血中裂殖体杀灭剂的。现在， 在中国药典中列出了咯萘啶(磷酸盐形式，其为可口服形式和注射形 式)，在市场上的名称为Malaridine。但是它仅在中国使用，在给药的开始阶段并不能#>快显示它的作用，而且非常昂贵。在青蒿素衍生物中，青蒿琥酯在中国和越南的应用最广。它可以有效对抗对其他抗痴剂耐药的恶性痴疾原虫和间日疟原虫。现在，somg的青蒿琥酯片剂在越南(Mediplantex和Khanh Hoa)和中国的市场 上销售，同时以ArsumaxR的名称在非洲的一些地区限制性地销售。 此外，青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚等青蒿素衍生物也是控制疟疾症 状的有效药物。当给感染了对一些氯喹耐药的约氏疟原虫的小鼠联合给药咯萘 啶和青蒿素时，证明了其具有协同作用。同时，当治疗对许多抗疟剂 耐药的恶性疟原虫时，联合给药咯萘啶和青蒿素衍生物来进行临床初 步研究。结果，当咯萘啶与双氢青蒿素或蒿甲醚联合给药时，在7天 和28天的随访研究中没有发生复发情况，尽管每组的患者数量有限 (40人，包括成人和儿童)。同时，在分别给药双氢青蒿素和咯萘啶与 联合给药的比较效果的研究中，据报道单独给药32 mg/kg的咯萘啶 或联合给药16 mg/kg的咯萘啶和6 mg/kg的双氢青蒿素是非常有效 的，并具有较高的耐药性。CN1238950A(中国专利申请号98115332.1,公开日1999年12月 22日)公开了由青蒿素类药物与咯萘啶的复方抗疟疾药物，所述的青 蒿素类药物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚等。CN1283458A(中国 专利申请号99109669.X,公开曰2001年2月14日)也公开了由青蒿 素类药物与咯萘啶的复方抗疟疾药物。尽管将咯萘啶与青蒿素类药物组合成复方制剂具有诸多益处并 使得这种组合有望广泛应用。然而，咯萘啶的口服生物利用度较低， 约为40%(参见，例如，陈新谦，等，新编药物学，15版，北京，人民卫 生出版社，2003:140)。这种低生物利用度的药物对于广大t艮中国家 言将是一个巨大的经济负担。因此，特别需要对耐药林有效但几乎没有经济负担的全新抗疟 药，因为对现有的抗疟剂的耐药性一直在增加，而且爆发区主要是不 发达国家例如非洲。
技术实现思路
本专利技术人意外发现，将咯萘啶制成乳酸盐，该乳酸盐具有比现有 的咯萘咬磷酸盐高得多的生物利用度，从而为克服现有咯萘啶临床用 药缺陷提供了可能，本专利技术人基于该发现而得以完成本专利技术。此外， 本专利技术人还发现，将乳酸咯萘啶与青蒿素或其衍生物例如双氢青蒿素 组合，组合的复方制剂不但可以提高各活性成分的生物利用度，而且 可以产生极其显著的协同作用和增效作用。因此，本专利技术第一方面提供一种式I化合物I其中，n为1至4,或其溶剂合物、结晶型、无定形物。通俗地讲，本专利技术式I化合物可称之为乳酸咯萘啶。 根据本专利技术第一方面的式I化合物，其中n为l至4的整数。 根据本专利技术第一方面的式I化合物，其中n为l至3;优选的，其中n为l至3的整数。根据本专利技术第一方面的式I化合物，其中n为l至2;优选的，其中n为1至2的整数。根据本专利技术第一方面的式I化合物，其中n为l。 本专利技术第二方面提供一种制备本专利技术第一方面所述式I化合物的方法，其包括使咯萘啶与乳酸在有机溶剂中形成盐的步骤。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、乙酸乙酯、丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、氯仿、爷醇、苯甲酸千酯、苯和环己烷。优选的， 所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯和丙酮。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在室温 到100。C的温度下进行回流。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述 的形成盐的步骤是在溶剂室温到100。C的温度下进行回流。根据本发 明第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在50-卯。C的温度下 进行回流。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是 在60-80。C的温度下进行回流。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述的回流时间可以根据反应 温度、反应溶剂、反应物性质等确定。根据本专利技术第二方面的方法， 其中所述的回流优选进行0.3至10小时。根据本专利技术第二方面的方法， 其中所述的回流优选进行0.5至2小时。根据本专利技术第二方面的方法，其包括如下步骤(1) 取预定量咯萘啶和乳酸，放入加有机溶媒的容器中；(2) 在60-80 。C下回流0.5-2小时；(3) 真空浓缩，收集结晶，干燥，获得式I化合物所示的乳酸咯萘啶。本专利技术第三方面提供一种药物组合物，其包含预防和/或治疗有效 量的至少一种本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物，和任选的药 学可接受的载体或赋形剂。根据本专利技术第三方面所述的药物组合物，其为单位剂量形式。根 据本专利技术第三方面所述的药物组合物，其中所述的单位剂量形式选 自片剂、胶嚢剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软骨 剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂 等、緩释片剂、控释片剂等。根据本专利技术第三方面所述的药物组合物， 其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I 化合物的碱基，C29H32aN502W"i*，为10~1000mg。根据本专利技术第三方 面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中 的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502^+,为20~800mg。根据本专利技术第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502) 计，为25~500mg。才艮据本专利技术第三方面所述的药物组合物，其中所 述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物 的碱基，C29H32ClN502^"h为50 250mg。根据本专利技术第三方面所述 的药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中，ｎ为１至４，　或其溶剂合物、结晶型、无定形物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑一敏，周慧，胥修英，韩玉梅，
申请(专利权)人：重庆通天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]