一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，属于医药中间体合成技术领域，具体包括如下步骤：搅拌下将1,1

【技术实现步骤摘要】
一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成
，具体地，涉及一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法。

技术介绍

[0002]在现代药物分子的设计过程中，三元环的基元结构越来越受到重视，因为它可以进一步的拓展药物分子的范围，提升潜在药物分子的生理活性(Carreira,E.M.；Fessard,T.C.Chem.Rev.2014,114,8257.Gianatassio,R.；Lopchuk,J.M.；Wang,J.；Pan,C.
‑
M.；Malins,L.R.；Prieto,L.；Brandt,T.A.；Collins,M.R.；Gallego,G.M.；Sach,N.W.；Spangler,J.E.；Zhu,H.；Zhu,J.；Baran,P.S.Science2016,351,241.)。一个典型的例子是双环[1.1.1]戊烷(BCP)，首次用于mGluR1拮抗剂BCP是由诺和诺德公司于1996年开发的，作为苯环和叔丁基的生物电子等排体，BCP三元环的引入可显著提高被动渗透率、水溶性、代谢稳定性和其他性质(Pellicciari,R.；Raimondo,M.；Marinozzi,M.；Natalini,B.；Costantino,G.；Thomsen,C.J.Med.Chem.1996,39,2874)。此外，双环[1.1.1]戊烷可以增加分子的三次向性，可作为药物分子中的刚性间隔物，调节基团之间的距离与构型，目前已经被应用到抑郁症抑制剂、抑菌剂、非典型PKC抑制剂等(Kolb,H.C,；Finn,M.G,；Sharpless,K,B,；Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2004.)。
[0003]BCP的合成主要包括两种方式，一类是二碘或者二溴二环[1.1.1]戊烷，在强碱叔丁基锂的作用下，通过环和过程制备(J.Am.Chem.Soc.,1982,104,523)；第二种是在甲基锂的作用下，利用1,1
‑
二溴
‑
2,2
‑
氯甲基环丙烷为原料制备，缺点是反应过程产生大量甲烷气体，反应不可控(Eur.J.Org.Chem.,1999,9,2079)。最近，洪浩等人利用CSTR反应器(连续搅拌釜反应器，或称全混合厌氧反应器)实现了BCP的连续化制备(WO2020/252661A1)，反应分为三步，第一步在低温的条件下(
‑
50℃)滴加苯基锂，然后在第二级反应器中升温反应(0℃)，最后溢流到第三级反应器继续熟化。尽管该方法实现了BCP制备的连续化，但是效率低，返混严重以及安全性差等问题依旧存在。值得一提的是，BCP的进一步转化近年来也受到了广泛关注，尤其是通过光催化的策略，化学家们制备一系列单取代或者双取代的BCP衍生物，为医药分子的设计提供了宝贵的思路。然而，受光催化的放大效应影响以及原料的不稳定性的原因，其规模化制备依然是一个重要的挑战。

技术实现思路

[0004]针对上述不足，本专利技术提供了一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，具体包括如下步骤：
[0007](1)搅拌下，将1,1
‑
二溴
‑
2,2
‑
氯甲基环丙烷与有机溶剂配成溶液A；
[0008](2)将所得溶液A和有机碱分别泵入至微通道反应器中进行化学反应；
[0009](3)反应结束后，反应混合物由微通道反应器出口流出，可选择性的流入至接收罐
进行后处理；或者流入光催化连续流反应器中与溶液B混合继续反应，最终得到BCP衍生物；
[0010](4)微通道反应器流出到接收罐的反应液，首先加入萃灭剂进行萃灭，然后分液，将有机层通过蒸馏的方式得到目标产物BCP；如果直接流入到光催化连续流反应器则控制反应的温度，压力，光波长以及反应时间，最后淬灭，分液，然后通过柱层析分离得到不同形式的BCP衍生物。
[0011]进一步地，步骤(1)中所述的有机溶剂为无水乙醚、无水正丁醚、无水四氢呋喃、无水二氧六环中的一种或两种的混合物。
[0012]进一步地，步骤(1)中所述的溶液A的摩尔浓度为0.1M
‑
1M。
[0013]进一步地，步骤(2)中所述的有机碱为正丁基锂、苯基锂、异丙基锂和十二烷基锂中的一种或者几种。
[0014]进一步地，步骤(2)中溶液A中1,1
‑
二溴
‑
2,2
‑
氯甲基环丙烷与有机碱的摩尔比为1:2.1
‑
2.5。
[0015]进一步地，步骤(2)中原料在微通道反应器内反应停留时间为60
‑
600s；反应温度为20
‑
30℃，反应压力为0
‑
0.5MPa。
[0016]进一步地，步骤(3)中淬灭过程使用的淬灭剂为氨水溶液，浓度为1
‑
5g/mL。
[0017]进一步地，步骤(3)中所述的溶液B包括有机溶剂、反应物B和光敏剂，其中有机溶剂为乙腈、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种或几种，反应物B为2,3
‑
丁二酮、二苯二硫醚、二苯二硒醚、烷基羧酸、烷基硼酸盐、环己烷中的一种，光敏剂为Ru(bpy)3Cl2、二苯甲酮、Eosin Y或4
‑
CzIPN。
[0018]进一步地，步骤(4)中所述的光催化连续流反应器为盘管式，盘管材质为FEP、PTFE中的一种，盘管外经为2mm、3mm、6mm、10mm中的一种，光源波长为365nm
‑
950nm中的一种，波长强度为300
‑
900mw/cm2，光催化反应温度为10
‑
90℃，压力为0
‑
0.5MPa,反应时间为5min
‑
60min。
[0019]本专利技术的有益效果：
[0020]本专利技术利用微通道反应技术高传质、高传热、本质安全以及易直接放大等优势，首先更加快速高效的制备出含BCP有效成分的母液，此外，在不做任何后处理的情况下，通过与光催化连续流进一步结合，制备出了一系列重要的BCP衍生物。通过这种方式，本专利技术不仅解决了BCP原料的高效、连续制备，而且通过光催化反应器的设计，高强度的光源集成，解决了传统光催化反应的进一步产业化放大问题。
附图说明
[0021]下面结合附图对本专利技术作进一步的说明。
[0022]图1本专利技术的合成路线图。
具体实施方式
[0023]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：(1)搅拌下，将1,1
‑
二溴
‑
2,2
‑
氯甲基环丙烷与有机溶剂配成溶液A；(2)将所得溶液A和有机碱分别泵入至微通道反应器中进行化学反应；(3)反应结束后，反应混合物由微通道反应器出口流出，流入至接收罐进行后处理；或者流入光催化连续流反应器中与溶液B混合继续反应，最终得到BCP衍生物；(4)微通道反应器流出到接收罐的反应液，首先加入萃灭剂进行萃灭，然后分液，将有机层通过蒸馏的方式得到目标产物BCP；直接流入到光催化连续流反应器则控制反应的温度，压力，光波长以及反应时间，最后淬灭，分液，然后通过柱层析分离得到不同形式的BCP衍生物。2.根据权利要求1所述的一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为无水乙醚、无水正丁醚、无水四氢呋喃、无水二氧六环中的一种或两种的混合物。3.根据权利要求1所述的一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶液A的摩尔浓度为0.1M
‑
1M。4.根据权利要求1所述的一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱为正丁基锂、苯基锂、异丙基锂和十二烷基锂中的一种或者几种。5.根据权利要求1所述的一种利用连续流技术制备BCP以及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中溶液A中1,1
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二溴
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2,2
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氯甲基环丙烷与有机碱的摩尔比为1:2.1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王光祖，
申请(专利权)人：安徽科芯微流化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：