DRP1在舒张性心衰中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Drp1S616磷酸化在舒张性心衰中的应用，特别是Drp1S616磷酸化在HFpEF的改善效应，为HFpEF的治疗提供线索；Drp1S616磷酸化作为舒张性心衰的治疗靶点；HFpEF中线粒体融合与裂变以及线粒体功能的变化及其分子机制，阐述了PINK1对Drp1S616磷酸化介导的线粒体裂变以及线粒体功能的调控作用。粒体裂变以及线粒体功能的调控作用。粒体裂变以及线粒体功能的调控作用。

【技术实现步骤摘要】
DRP1在舒张性心衰中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，更具体地说，它涉及DRP1在舒张性心衰中的应用。

技术介绍

[0002]心力衰竭根据射血分数的变化可以分为：射血分数降低的心衰以及射血分数保留的心衰。伴随着射血分数保留的心力衰竭，近些年来的死亡率呈现上升的趋势。射血分数保留的心力衰竭主要表现在左心室的舒张功能障碍，主要表现为左心室的舒张压升高以及局部收缩功能受损。其病理生理变化与许多决定因素有关，包括细胞外基质的异常，线粒体动态平衡，炎症，心肌细胞僵硬度等等。虽然很多分子途径都能够导致生物在器官或者组织水平产生变化，但是由于分子结构的复杂性，目前仍然缺乏成功的治疗方法。
[0003]线粒体是能量供应的主要结构，心肌中存在大量的线粒体，而心脏能量供应不足是心衰的一个主要特征。HFpEF的多种发病因素，高血压，糖尿病和衰老等都可导致线粒体功能障碍。目前对于线粒体与HFpEF发生发展的关系研究较少，因此针对线粒体的治疗可能是HFpEF的有效治疗方式。线粒体动力学(融合与裂变)的平衡对维持线粒体功能有重要作用，但与HFpEF的关系尚不清楚。线粒体的融合有利于增强线粒体呼吸能力。裂变过程主要依赖dynamin
‑
related protein 1(Drp1)完成。Drp1是一种胞质蛋白，其Ser616位点被磷酸化后，Drp1可转移至线粒体外膜。与外膜上mitochondrial fission factor(MFF)、fission protein 1(Fis1)等受体结合，从而促进线粒体裂变，而Drp1与HFpEF的关系也不清楚。
[0004]此外，PTEN induced putative kinase 1(PINK1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在与线粒体和胞质中，对细胞内的自噬途径具有重要调控作用。有研究表明，PINK1可直接磷酸化Drp1
S616
，从而调控线粒体裂变。但其是否在HFpEF中发挥作用也不清楚。

技术实现思路

[0005]一方面，本专利技术提供了Drp1在舒张性心衰中的应用，Drp1在制备治疗心衰疾病药物中的应用。
[0006]作为优选，Drp1
S616
磷酸化在制备治疗心衰疾病药物中的应用。
[0007]作为优选，Drp1
S616
磷酸化作为舒张性心衰的治疗靶点。
[0008]另一方面，本专利技术还提供了Drp1在舒张性心衰中的应用，Drp1在检测舒张性心衰的预后检测的应用。
[0009]作为优选，Drp1
S616
在检测舒张性心衰的预后检测的应用。
[0010]PTEN induced putative kinase 1(PINK1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在与线粒体和胞质中，对细胞内的自噬途径具有重要调控作用；PINK1可直接磷酸化Drp1
S616
，从而调控线粒体裂变；但其是否在HFpEF中发挥作用也不清楚。
[0011]作为优选，PINK1激活HFpEF中Drp1
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磷酸化介导的线粒体裂变，从而增强线粒体功能，以改善HFpEF。
[0012]作为优选，过表达PINK1后，Drp1
S616
磷酸化水平升高，Drp1的线粒体定位增加，线
粒体裂变能力和线粒体功能得到增强，HFpEF得到改善。
[0013]作为优选，Drp1作为胞质蛋白，其Ser616位点被磷酸化后，Drp1转移至线粒体外膜。
[0014]作为优选，PINK1直接磷酸化Drp1
S616
，从而调控线粒体裂变。
[0015]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0016]1、本专利技术提供了Drp1
S616
磷酸化在舒张性心衰中的应用，特别是Drp1
S616
磷酸化在HFpEF的改善效应，为HFpEF的治疗提供线索；
[0017]2、Drp1
S616
磷酸化作为舒张性心衰的治疗靶点；
[0018]3、本专利技术探究了HFpEF中线粒体融合与裂变以及线粒体功能的变化及其分子机制，阐述了PINK1对Drp1
S616
磷酸化介导的线粒体裂变以及线粒体功能的调控作用。
附图说明
[0019]图1，(A
‑
D)大鼠心脏重量(A)，心脏重量与体重的占比(B)，左心室重量(C)，左心室重量与体重的占比(D)；n＝4每组；
[0020]其中，(E
‑
K)M
‑
超声模式图的代表性图像(E),interventricular septal thickness at end
‑
systolic(IVSs)、interventricular septal thickness at diastole(IVSd)、left ventricular internal diameter at end
‑
systole(LVIDs)、left ventricular internal diameter at end
‑
diastole(LVIDd)(F),end
‑
systolic volume(ESV)、end
‑
diastolic volume(EDV)(G),E/A(H),E/E
’
(I),ejection fraction(EF)(J),fraction of shorten(FS)(K)；n＝4每组；
[0021]图2，(A)大鼠左心室线粒体功能相关基因CS、SDH、PDH、ATPase、SIRT3、PGC
‑
1α、NRF
‑
1mRNA表达；n＝4每组。(B)大鼠心脏中ATP相对含量(使用蛋白浓度标准化)；n＝4每组；
[0022]图3，WB(western blot)的结果ImageJ软件；
[0023]说明：(A)大鼠左心室Drp1总蛋白水平以及Drp1
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磷酸化水平的WB分析，其中所有数据均标准化为Gapdh表达；(B)分离了大鼠左心室线粒体和胞质蛋白后，线粒体上的Drp1蛋白水平、胞质中的Drp1蛋白水平以及线粒体Drp1与胞质Drp1的相对比例，其中所有数据均标准化为Gapdh表达；
[0024]图4，PINK1敲除之后H9C2心肌细胞Drp1
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磷酸化水平下降，线粒体裂变能力和线粒体功能降低；
[0025]其中，大鼠左心室PINK1蛋白表达(A)和mRNA表达；n＝4每组(B)；
[0026]PINK1敲除之后H9C2心肌细胞PINK1 mRNA表达；n＝3每组(C)，PINK1蛋白表达、Drp1总蛋白水平以及Drp1
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磷酸化水平；n＝3每组(D)，分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Drp1在舒张性心衰中的应用，其特征是：Drp1在制备治疗心衰疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征是：Drp1
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磷酸化在制备治疗心衰疾病药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征是：Drp1
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磷酸化作为舒张性心衰的治疗靶点。4.Drp1在舒张性心衰中的应用，其特征是：Drp1在检测舒张性心衰的预后检测的应用。5.根据权利要求3所述的应用，其特征是：Drp1
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在检测舒张性心衰的预后检测的应用。6.权利要求1～5任一项所述的应用，其特征是：Drp1转移至线粒体外膜。7.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍云龙，谭文长，首健，王璇，
申请(专利权)人：深港产学研基地北京大学香港科技大学深圳研修院，
类型：发明
国别省市：