一种新型免疫调节剂的开发和应用制造技术

本公开涉及一种新型免疫调节剂的开发和应用，所述免疫调节剂为结合CCR8的抗体或其抗原结合部分。本公开的抗体具有阻断CCL1/CCR8轴的中和活性，可抑制CCL1诱导的细胞活化，同时针对人群中低亲和力FcγRIIIA

【技术实现步骤摘要】
一种新型免疫调节剂的开发和应用


[0001]本公开涉及一种免疫调节剂及其应用，特别是抗CCR8抗体及其应用。

技术介绍

[0002]趋化因子受体8(CCR8)是一种C
‑
C趋化因子受体超家族成员，在活化II型Th细胞表达上调，其配体CCL1/I
‑
309可有效募集活化II型Th细胞，CCL1与CCR8的相互作用(也称为CCL1/CCR8轴)与II型Th细胞介导的免疫应答相关(D'Ambrosio,D.,et al.1998.Selective up
‑
regulation of chemokine receptors CCR4 and CCR8 upon activation of polarized human type 2 Th cells.J Immunol 161(10):5111
‑
5；Zingoni,A.,et al.1998.The chemokine receptor CCR8 is preferentially expressed in Th2 but not Th1 cells.J Immunol 161(2):547
‑
51.)。CCL1可激活CCR8介导的RAS/MAPK信号通路，促进细胞内钙流释放，并抑制细胞凋亡(Denis,C.,et al.2012.C
‑
terminal clipping of chemokine CCL1/I
‑
309 enhances CCR8
‑
mediated intracellular calcium release and anti
‑
apoptotic activity.PLoS One 7(3):e34199；Louahed,J.,et al.2003.CCR8
‑
dependent activation of the RAS/MAPK pathway mediates anti
‑
apoptotic activity of I
‑
309/CCL1 and vMIP
‑
I.Eur J Immunol 33(2):494
‑
501)。CCR8对维持调节性T细胞(Treg)存活，抑制移植物抗宿主反应(GVHD)也具有重要作用(Coghill,J.M.,et al.2013 CC chemokine receptor 8 potentiates donor Treg survival and is critical for the prevention of murine graft
‑
versus
‑
host disease.Blood 122(5):825
‑
36.)。CCR8
+
Treg被认为是驱动免疫抑制作用的关键细胞，是自身免疫疾病的潜在治疗靶点(Barsheshet,Y.,et al.2017.CCR8(+)FOXp3(+)T(reg)cells as master drivers of immune regulation.Proc Natl Acad Sci U S A 114(23):6086
‑
6091)。
[0003]除了维持免疫稳态，Treg细胞也被认为是抑制肿瘤免疫的关键因素，和常规T(Tconv)细胞数量相比，Treg比率偏低的肿瘤患者生存率高，包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌和结肠直肠癌等(Bates,G.J.,et al.2006.Quantification of regulatory T cells enables the identification of high
‑
risk breast cancer patients and those at risk of late relapse.J Clin Oncol 24(34):5373
‑
80；Curiel,et al.2004；Gao,Q.,et al.2007.Intratumoral balance of regulatory and cytotoxic T cells is associated with prognosis of hepatocellular carcinoma after resection.J Clin Oncol 25(18):2586
‑
93；Griffiths,R.W.,et al 2007.Frequency of regulatory T cells in renal cell carcinoma patients and investigation of correlation with survival.Cancer Immunol Immunother 56(11):1743
‑
53；Hiraoka,N.,et al.2006.Prevalence of FOXP3+regulatory T cells increases during the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma and its premalignant lesions.Clin Cancer Res 12(18):5423
‑
34；Jordanova,E.S.,et al.2008.Human leukocyte antigen class I,MHC class I chain
‑
related molecule A,and CD8+/regulatory T
‑
cell ratio:which variable determines survival of cervical cancer patients？Clin Cancer Res 14(7):2028
‑
35；Perrone,G.,et al.2008.Intratumoural FOXP3
‑
positive regulatory T cells are associated with adverse prognosis in radically resected gastric cancer.Eur J Cancer 44(13):1875
‑
82；Petersen,R.P.,et al.2006 Tumor infiltrating Foxp3+regulatory T
‑
cells are associated with recurrence in pathologic stage I NSCLC patients.Cancer 107(12):2866
‑
72本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结合CCR8的抗体或其抗原结合部分，其包含：(1)重链可变区和轻链可变区，其中：(i)所述重链可变区包含：(a)具有下式的HCDR1序列：NX1X2AMN(SEQ ID NO.102)，其中：X1为A或T；X2为F或Y；和(b)具有下式的HCDR2序列：RIRSKSNX3YATX4X5ADSVX6X7(SEQ ID NO.103)，其中：X3为N或Y；X4为Y或H；X5为Y或S；X6为I或K；X7为D或G；和(c)具有下式的HCDR3序列：GKEAGX8X9X
10
X
11
X
12
X
13
DY(SEQ ID NO.104)，其中：X8为A或不存在；X9为Y、T或A；X
10
为Y或N；X
11
为A或Y；X
12
为M或A；X
13
为M或不存在；和(ii)所述轻链可变区包含：(a)具有下式的LCDR1序列：RSSKSLLHSX
14
X
15
NTYLY(SEQ ID NO.105)，其中：X
14
为N、A、I、V、Y或R；X
15
为G、I、V、Y、T或R；和(b)具有下式的LCDR2序列：RX
16
SNLAS(SEQ ID NO.106)，其中：X
16
为M、A、G或T；和(c)具有下式的LCDR3序列：MQHLEYPX
17
(SEQ ID NO.107)，其中：X
17
为F或L；或(2)重链可变区和轻链可变区，其中：(i)所述重链可变区包含：(a)具有下式的HCDR1序列：NAYAMN(SEQ ID NO.28)；和(b)具有下式的HCDR2序列：RIRSKSNNYATYYADSVKD(SEQ ID NO.22)；和
(c)具有下式的HCDR3序列：QKFGX
18
RGYYALDF(SEQ ID NO.108)，其中：X
18
为A或S；和(ii)所述轻链可变区包含：(a)具有下式的LCDR1序列：X
19
ASX
20
SX
21
X
22
X
23
X
24
X
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO.109)，其中：X
19
为R、T或S，X
20
为E、K或S，X
21
为V或I，X
22
为E或S，X
23
为Y、T或不存在，X
24
为Y、S或不存在，X
25
为G或不存在，X
26
为T、Y或S，X
27
为S或N，X
28
为L或Y，X
29
为L或M，X
30
为Q或H；和(b)具有下式的LCDR2序列：X
31
X
32
SX
33
X
34
X
35
S(SEQ ID NO.110)，其中：X
31
为R、A、L或S，X
32
为A或T，X
33
为N或T，X
34
为L或V，X
35
为A或E；和(c)具有下式的LCDR3序列：X
36
X
37
X
38
X
39
X
40
X
41
PX
42
X
43
(SEQ ID NO.111)，其中：X
36
为Q或H，X
37
为Q或H，X
38
为S、Y或G，X
39
为R、S、H或T，X
40
为E、K、G、R、V或S，X
41
为Y、V、L、S或I，X
42
为L或不存在，X
43
为L、Y、P、R或G。2.根据权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.6、16、28或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.7、17、22、82或其任何变体的重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.8、29、49或其任何变体的重链CDR3；和选自氨基酸序列SEQ ID NO.11、32、39、44、52、62、91或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.12、33、40、45、58、63或其任何变体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.13、25、34、41、46、53、59、64或其任何变体的轻链CDR3。3.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：(1)分别包含SEQ ID NO.6、7、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、13的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(2)分别包含SEQ ID NO.16、17、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、13的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(3)分别包含SEQ ID NO.16、22、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、25的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(4)分别包含SEQ ID NO.28、22、29的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.32、33、34的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(5)分别包含SEQ ID NO.28、22、29的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.39、40、41的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(6)分别包含SEQ ID NO.28、22、29的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.44、45、46的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(7)分别包含SEQ ID NO.28、22、49的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.52、45、53的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(8)分别包含SEQ ID NO.28、22、49的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.44、58、59的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(9)分别包含SEQ ID NO.28、22、29的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.62、63、64的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(10)分别包含SEQ ID NO.6、7、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、15的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(11)分别包含SEQ ID NO.16、82、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、25的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(12)分别包含SEQ ID NO.6、82、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.11、12、25的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(13)分别包含SEQ ID NO.16、7、8的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和分别包含SEQ ID NO.91、63、25的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.4、14、20、26、35、47、54、80、83、85、92、96、100或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.9、18、23、30、37、42、50、56、60、65、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、87、89、94、98或其任何变体的轻链可变区；优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.4或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.9或其任何变体的轻链可变区；优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.4或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.67或其任何变体的轻链可变区；优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.4或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.68或其任何变体的轻链可变区；优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.4或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.69或其任何变体的轻链可变区；优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄鹂，陈博，王常玉，徐刚，刘瑞勤，张斌，
申请(专利权)人：北京天诺健成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：