一种特戈拉赞的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种特戈拉赞的制备方法，通过如下反应线路实施:本发明专利技术提供一种特戈拉赞的全新合成方法，该方法具有合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高等特点，其中，关于特戈拉赞中间体(化合物Ⅲ)的合成，发明专利技术人开发出多种有机磷试剂，具有非常优异的效果，HPLC纯度达到99.95％，收率达到95.58％。到95.58％。到95.58％。

【技术实现步骤摘要】
一种特戈拉赞的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种特戈拉赞的制备方法。

技术介绍

[0002]胃酸相关的胃肠疾病，如胃食管反流病、非糜烂性反流病、胃溃疡、以及非甾体抗炎药物引起的溃疡是胃肠道疾病中最常见的疾病。组胺2受体阻滞剂和质子泵抑制剂(PPIs)用于上述症状的治疗，显示出了良好的疗效，同时极大地提高了患者的生活质量。然而，现有药物治疗胃酸相关的胃肠道疾病的满意程度仍不高。如服用质子泵抑制剂过程中，夜间出现的烧心及食管反流症状仍然难以克服，此外服药前3天不能有效缓解相关症状。
[0003]特戈拉赞是一种新型的、起效迅速且作用更为持久的酸抑制剂，该药被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，能显著克服PPI的缺点。那么这种药物在非糜烂性胃食管反流病(NERD)中作用如何？近期Alimentary Pharmacology&Therapeutics发表了一项研究，对此药物在NERD患者中的有效性和安全性进行了评估,对于该产品的前景做出了如下总结：1.整体需求大。系统回顾表明，欧洲GERD患病率为8.8％～25.9％，国内的Meta分析表明中国社区人群GERD总体患病7.69％。近年来该发病率有逐年上升的趋势。2.米内网数据显示，2019年中国公立医疗机构终端消化性溃疡药市场规模已达到400亿元，同比上一年略有增长。其中艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和艾普拉唑等6个质子泵抑制剂品种占据了消化性溃疡药80％以上的市场，PPI药物市场规模大，而作为升级产品的P
‑
CAB，市场前景看好。
[0004]特戈拉赞上市至今，虽然取得了非常好的临床效果，但是由于工艺相对复杂，很难提高产能，因此，对于特戈拉赞的合成引起了研究者们广泛的关注。
[0005]特戈拉赞(Tegoprazan)的化学名为(S)
‑4‑
((5,7
‑
二氟色满
‑4‑
基)氧基)
‑
N,N,2
‑
三甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酰胺，结构如下所示：
[0006][0007]目前，特戈拉赞(Tegoprazan)的合成方法主要有2种：
[0008]方法一：
[0009][0010]方法二：
[0011][0012]尽管方法二已较方法一的路线已有缩短，但合成路线仍然需要9步反应(不包括手性醇的制备)，路线仍较长，总收率为6.8％；反应中使用一氧化碳气体通过偶联制备酰胺，需要特殊的设备来进行反应，存在安全隐患；反应中仍需要两次上保护基(苄基保护，对甲苯磺酰基保护)和两次脱除保护基，同样增加了反应步骤，造成合成效率低下，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0013]为解决目前已知的特戈拉赞(Tegoprazan)的合成方法中反应步骤多、总收率低、成本高等问题，本专利技术提供一种特戈拉赞的全新合成方法，该方法具有合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高等特点。
[0014]本专利技术采用了如下技术方案：
[0015]一种特戈拉赞的制备方法，通过如下反应线路实施:
[0016][0017]优选的，所述有机磷试剂选自三丁基膦、三苯基膦、双(2
‑
二苯基磷苯基)醚、2
‑
二
‑
叔
‑
叔丁基磷
‑3‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
2'
‑
4'
‑
6'
‑
三异丙基联苯中的任意一种。
[0018]优选的，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的任意一种。
[0019]优选的，所述溶剂一为非质子有机溶剂，选自酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂中的任意一种或几种的混合物；
[0020]所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮中的任意一种；
[0021]所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种；
[0022]所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的任意一种；
[0023]所述酰胺类溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮的任意一种；
[0024]所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
[0025]所述芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯中的任意一种；
[0026]所述烷烃类溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷的任意一种；
[0027]所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2
‑
二氯乙烷的任意一种；
[0028]所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈的任意一种。
[0029]优选的，所述步骤A优选在0℃～50℃范围内进行，进一步优选0℃～40℃，更优选0℃～30℃。
[0030]优选的，所述步骤A优选的反应时间为0.5～24小时，进一步优选0.5～12小时，更进一步优选0.5～6小时。
[0031]优选的，所述化合物Ⅰ、化合物I I、有机磷试剂、偶氮试剂的摩尔比为1：(1
‑
1.1)：(2
‑
4)：(2
‑
4)。
[0032]优选的，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、铂、兰尼氏镍中的任意一种。
[0033]优选的，所述溶剂二选自甲苯、甲醇、乙醇、乙酸中的任意一种或几种。
[0034]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0035]本专利技术提供一种特戈拉赞的全新合成方法，该方法具有合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高等特点，其中，关于特戈拉赞中间体(化合物Ⅲ)的合成，专利技术人开发出多种有机磷试剂，具有非常优异的效果，HPLC纯度达到99.95％，收率达到95.58％。
附图说明
[0036]图1为实施例5获得的特戈拉赞中间体(化合物Ⅲ)的核磁图；
[0037]图2为实施例5获得的特戈拉赞(化合物Ⅳ)的核磁图。
具体实施方式
[0038]实施例1
[0039]S1、将1mol 4
‑
羟基
‑
N,N
‑2‑
三甲基
‑1‑
(苯甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺(化合物Ⅰ)、1.05mol(R)
‑
5,7
‑
二氟苯并吡喃
‑4‑
醇(化合物II)、3mol三丁基膦溶解在4L甲苯中，升温至25℃，加入3mol偶氮二甲酸二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特戈拉赞的制备方法，其特征在于，通过如下反应线路实施:2.根据权利要求1所述的一种特戈拉赞的制备方法，其特征在于，所述有机磷试剂选自三丁基膦、三苯基膦、双(2
‑
二苯基磷苯基)醚、2
‑
二
‑
叔
‑
叔丁基磷
‑3‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
2'
‑
4'
‑
6'
‑
三异丙基联苯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种特戈拉赞的制备方法，其特征在于，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的任意一种。4.根据权利要求1所述的一种特戈拉赞的制备方法，其特征在于，所述溶剂一为非质子有机溶剂，选自酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂中的任意一种或几种的混合物；所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮中的任意一种；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任意一种；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的任意一种；所述酰胺类溶剂选自N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书五页附图一页，
申请(专利权)人：杭州小蓓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：